2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺衍生物的合成及其对小鼠学习记忆的促进作用

宋明霞， 洪兰， 李明洙＊

（1．延边大学药学院，吉林 延吉133000；2．延边大学医学院，吉林 延吉133000）

2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺衍生物的合成及其对小鼠学习记忆的促进作用

宋明霞1， 洪兰2， 李明洙1＊

（1．延边大学药学院，吉林 延吉133000；2．延边大学医学院，吉林 延吉133000）

为探讨2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺衍生物对小鼠学习记忆能力的影响，使用2－乙基吡啶为起始原料，经Whol－ziegler反应得到2－（1－溴乙基）吡啶（2），再与羟基乙酸乙酯的醇钠盐缩合得到2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酸乙酯（3）；化合物3经氨解得到其酰胺（4－9）；化合物3在碱性条件下经水解，得到2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酸（10）；化合物10经氯化亚砜处理后分别与取代苯胺反应，得到2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺类化合物（12－13）．实验设计合成的化合物中，其中8个是未见文献报道的新化合物，其结构经核磁共振谱、红外光谱等确证．药理实验表明采用通道式水迷宫法测定化合物的促小鼠学习记忆活性时，化合物8具有良好的促小鼠学习记忆作用．

2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺；氨解；学习记忆

目前，全世界约有5 000多万老年人患有不同程度的老年痴呆症．预计到2050年，全世界老年痴呆症患者人数将超过1亿，其中发达国家将高达6 800万［1］，而且随着人们生活水平的日益改善，老年人口的数量和所占比例将会不断提高．老年痴呆症在不知不觉中起病，呈持续进行性智能衰退，病程一般为5～12年，病人的平均生存期为5．5年，是现代社会老年人的主要致死疾病之一．因此，寻求高效、低毒的促学习记忆药物已成为国内外医药界的研究热点和当务之急［2］．

文献［3］报道了2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酸及其衍生物的合成．文献［4］研究表明，芳基（代）甲氧基乙酸类具有植物生长激素的作用，其酯类具有很强的小鼠学习记忆促进作用和降血脂活性［5－6］．本文为探讨2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺衍生物对小鼠记忆力的促进作用，合成了2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺衍生物［7－9］，并用红外光谱、质谱、核磁共振氢谱等对所合成的化合物进行了结构证实．最后，采用通道式水迷宫法对化合物8的药理活性进行了研究．

1 合成路线

合成路线见图1．

图1 目标化合物的合成路线

2 实验部分

实验仪器包括核磁共振仪（Bruke AV－300型，TMS为内标，CDCl3为溶剂）；红外光谱仪（FT－IR 1801型，液膜法）；质谱仪（HP1100LC型，Agilent Technologies，USA）．化合物3和11按文献［3］的方法合成．

2．1 N，N－二氨基2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺（4）的合成

将30 mg（0．14 mmol）化合物3和1 g（11．49 mmol）二丙胺混合，在85℃浴中反应8 h，冷却．抽滤，滤液浓缩，用TLC方法分离（CH2Cl2与CH3CN的体积比为7∶1）得到黄色液体．

2．2 N，N－二丁基2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰胺（5）的合成

取30 mg（0．14 mmol）化合物3和0．80 g（6．2 mmol）二丁胺，制法同2．1，得棕黄色液体．

2．3 2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰哌啶（6）的合成

取30 mg（0．14 mmol）化合物3和0．90 g（10．5 mmol）哌啶，制法同2．1，得棕色液体．

2．4 2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰4－氧代哌啶（7）的合成

将30 mg（0．14 mmol）化 合 物3、100 mg（0．74 mmol）哌 啶 酮 盐 酸 盐、62 mg（0．74 mmol）碳酸氢钠和4 m L干燥二氧六环混合，在84℃浴中反应12 h，抽滤．用石油醚洗涤，滤液浓缩，用TLC方法分离（CH2Cl2与CH3CN的体积比为5∶1）得到黄色液体．

2．5 2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰吗啉（8）的合成

取30 mg（0．14 mmol）化合物3和1．0 g（11．5 mmol）吗啉，制法同2．4，得黄色液体．

2．6 2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰苯甲胺（9）的合成

将30 mg（0．14 mmol）化合物3和1．0 g（9．3 mmol）苯甲胺混合，在88℃浴中反应8 h．用TLC方法分离（CH2Cl2与CH3CN的体积比为5∶4），得到黄色液体．

2．7 2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰－4－溴苯胺（12）的合成

在50 mg（0．28 mmol）化合物11中加入50 mg（0．54 mmol）4－溴苯胺，持续搅拌5 h．用碳酸氢钠溶液调至p H＝9，分出水层，用二氯甲烷提取3次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥．减压除尽溶剂，用硅胶柱层析分离（乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1洗脱），得浅黄色液体．

2．8 2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酰－2，5－二氯苯胺（13）的合成制法同2．7，得浅黄色液体．

化合物4－9、12－13的收率及光谱数据见表1．

表1 化合物4－9、12－13的收率及光谱数据

3 药理实验

3．1 材料

水迷宫为中国医学科学院药物研究所产品，避暗仪为安徽淮溪正华教学实验机械厂产品．实验动物选用BALA/C种小鼠，体重为（23±3）g，雌雄各半，由延边大学实验动物管理科提供．

3．2 方法

实验采用通道式水迷宫法．选用50只BALC/C种小鼠，随机分为5个组，即正常对照组、模型对照组、阳性对照组及化合物8大、小剂量组，每组各为10只，分别灌胃给予等体积蒸馏水、乙醇、脑复康水溶液（3 g/kg）及80 mg/kg和40 mg/kg（0．02 m L/g）化合物8．第4 d开始训练小鼠，给其记忆．第7 d正常灌胃1 h后，分别对化合物8大、小剂量组、乙醇对照组及脑复康阳性对照组的小鼠灌胃给予400 m L/L乙醇10 m L/kg，30 min后水迷宫法测验．记录2 min错误次数和到达时间，采用SPSS 11．0软件对所有数据进行统计学处理，数据以均值±标准偏差（x¯±SD）表示，计量资料采用t检验进行处理．

3．3 结果

由表1可知，化合物8大、小剂量组的到达时间和错误次数与模型组相比，P值均小于0．05，具有统计学意义．这表明化合物8对400 m L/L乙醇所致小鼠记忆再现困难具有明显的改善作用，但其活性不及文献［10］中报道的化合物14（结构见图2）．

表1 化合物8对乙醇所致小鼠学习记忆再现困难的影响±SD）

表1 化合物8对乙醇所致小鼠学习记忆再现困难的影响±SD）

注：a m L/kg；b按药片质量计算；＃ 与空白组比较，P＜0．05；＊ 与模型对照组比较，P＜0．05

组别例数剂量/ 到达时间 错误次数（mg/kg） /s空白组 10 0 14．88±7．91 14．50±6．98模型对照组10 400a 76．38±41．18＃30．38±19．09＃化合物8 10 80 42．87±10．71＊8．13±2．99＊化合物8 10 40 50．63±13．73＊11．25±3．23＊化合物14 10 80 37．78±32．36＊5．22±3．73＊化合物14 10 40 38．11±23．70＊4．44±3．84＊阳性对照组10 3 000b 25．90±19．82＊5．60±4．79＊

图2 化合物14的结构

［1］ Katzman R．Epidemiology of Alzheimer’s disease［J］．Neurobiol Aging，2000，21（Supp1）：1．

［2］ 张均．近年来国内关于学习与记忆药理研究概况［J］．药学学报，1986，21（8）：636．

［3］ 宋妍，李明洙．2－［1－（2－吡啶乙氧基］乙酸及衍生物的合成［J］．延边大学学报：自然科学版，2008，34（1）：40－41．

［4］ 李明洙，韩荣弼，朴生勋．对－碘苯甲氧基乙酸的合成及其对大豆催芽作用的探讨［J］．吉林石油化工，1990，61（2）：39－40．

［5］ 夏玉明，罗惠善，李明洙，等．苄氧乙酸－2－二烷氨基乙酯盐酸盐合成及其对小鼠学习记忆的促进作用［J］．医药工业杂志，1999，30（8）：357－360．

［6］ 李明洙，陈月仙，李莲姬，等．（2－吡嗪甲氧基）乙酸－2－二甲氨基乙酯盐酸盐的合成及其对小鼠慢性中毒所致记忆障碍的对抗作用［J］．延边大学学报：自然科学版，1997，23（4）：35－36．

［7］ Swinehart C F，Lindow J T．Opticalbodies with nonepitaxilally grown crystals on surface［P］．US：3837882，1974－09－24．

［8］ Taylor K E，Jones J B．Nicotinamide coenzyme regeneration by dihydropyridine and pyridinium compounds［J］．J Am Chem Soc，1976：5689－5694．

［9］ Ochiai Eiji．Recent japanese work on the chemistry of pyridine 1－oxide and related compounds［J］．J Org Chem，1953，18（5）：534－551．

［10］ 宋明霞，刘鹤，李明洙．2－［1－（2－吡啶）乙氧基］乙酸2－取代乙酯类化合物的合成及其对小鼠记忆力的影响［J］．延边大学医学学报，2010，33（1）：24－26．

Synthesis and effects on learning and memory facilitation in mice of the ethyl 2－［1－（pyridin－2－yl）ethoxy］acetamides

SONG Ming－xia1， HONG Lan2， LI Ming－zhu1＊
（1．College of Pharmacy，Yanbian University，Yanji 133000，China；2．College of Medicine，Yanbian University，Yanji 133000，China）

To discuss the effects of ethyl 2－［1－（pyridin－2－yl）ethoxy］acetamides on learning and memory facilitation in mice．2－（1－bromoethyl）pynidine（2）was obtained through Whol－ziegler reaction using 2－ethylpyridine（1）as the starting material，which further reacted with sodium 2－ethoxy－2－oxo－ethanolate to give ethyl［2－（1－（pyridine－2－yl）ethoxy）］acetate（3）．The compounds 4－9 were obtained through the aminolysis of compound 3．Compound 3 was hydrolyzed under alkaling conndition to get compound 10．Compound 10 was treated with SOCl2，and further reacted with different substituted phenylamine to obtain compounds 12－13，respectively．The results show that the eight target compounds designed and synthesized are all new compounds，and the structures of them are confirmed by IR，1H－NMR and MS spectrum．The effect of compounds on learning and memory in mice was tested using water maze test，and the pharmacological results show the compound 8 shows strong learning and memory facilitation in mice．

ethyl 2－［1－（pyridin－2－yl）ethoxy］acetamide；aminolysis；learning and memory

O625．23

A

1004－4353（2012）02－0154－04

2012－04－13

＊通信作者：李明洙（1956—），男，教授，研究方向为杂环药物合成．