丹红注射液上市后安全性再评价研究报告*

于 军，齐秋麟

(1.天津市北辰区中医医院，天津 300400; 2.天津市第一中心医院天津 300192)

中药注射剂是我国中医药发展的特色，近年来发展迅速、品种多、临床应用广泛。伴随着中药注射剂使用量的迅速增长，中药注射剂不良反应病例报告也迅速增加，引起了社会各界的高度关注，对中药注射剂安全性等方面提出了质疑。国家食品药品监督管理局发布《关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知》，拟加强中药注射剂的注册管理，进一步完善已上市品种标准，并开展再评价工作。

《药品管理法》对药品再评价提出了进一步的要求，开展药品的再评价是《药品管理法》对药品监督管理部门的要求。通过再评价的方式对一个药品的临床应用实况进行调研与分析评价，以使该药的安全性得以准确的认识。2010年8月本院受天津市不良反应监测中心的委托，参加步长制药有限公司生产的丹红注射液上市后安全性再评价研究，目的在于综合评价丹红注射液安全性，为完善丹红注射液推荐使用方案提供依据，并探索中药注射剂上市后安全性再评价的方法和模式［1，2］。

1 资料与方法

1.1 研究资料 2010年8月—2011年9月本院丹红注射液适应证的住院患者为研究对象，共观察1 214例。

1.2 研究方法

1.2.1 确定调查员和调查科室 药剂部主任为总调查员，药剂部临床药师及相关科室各一名主治医师为调查员。根据丹红注射液的临床适应证确定心病科、脑病科和综合内科为调查科室。

1.2.2 院内培训 总调查员召集调查员和调查科室的医生和护士进行院内培训。培训内容包括:国家食品药品监督管理局发布的《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》和有关规范使用中药注射液、丹红注射液的药理作用和临床疗效、丹红注射液的不良反应文献报道和不良反应治疗措施等内容。

1.2.3 制定干预措施 临床药师为减少不良反应的发生，对丹红注射液的临床使用制定了干预措施，包括针对配液时间对护士进行培训，要求护士严格按照“即配即用”的配液原则，尽量缩短配液时间，配液后及时给患者使用;针对适应证、用量用法及联合用药3个因素对医生进行培训，要求医生从辨证论治的中医理论出发，严格按照说明书中提到的适应证、用量用法及联合用药的要求进行诊治。

1.2.4 填写筛选卡 对使用丹红注射液的患者填写由不良反应中心统一印制的《丹红注射液上市后安全性再评价筛选卡》，筛选卡内容包括:患者基本情况、主诉、中(西)医诊断、舌脉象、过敏史、用药情况(用药时间、批号合并用药情况等)、观察结果(是否出现不良反应、不良反应症状)。临床药师将有过敏体质、年龄偏大的患者作为重点观察对象，每日进行病房观察，判断不良反应发生情况。

1.2.5 观察时间 从用药开始至用药后12 d为观察期。给药开始后的30 min内由调查员进行密切观察，观察患者是否有不良反应发生，30 min后由医护人员定期检查的方法进行观察，观察期出院的患者通过电话随访，如发生不良反应及时进行处置。观察期间同时接受病人主动反馈的情况。

1.2.6 判断标准 药品的用药剂量、适应证及给药间隔、给药速度及联合用药的合理性均以说明书为准，另外参考相关文献报道;患者的情况包括入院诊断、过敏史等以病历记录为准;不良反应判定标准:以说明书、《临床不良反应大典》及参考相关文献报道;疗效判断标准:以患者使用后症状的改变及实验室检查判断有效或无效。

1.2.7 不良反应处置 在观察期间未发生不良反应的患者，即观察结束。发生不良反应的病例纳入病例组，临床药师填写《丹红注射液上市后再评价监测表》(病例组)，同时选择一个阴性对照病例为对照组，并填写《丹红注射液上市后再评价监测表》(对照组)。

1.2.7.1 病例组纳入标准 符合丹红注射液的适应证且使用丹红注射液的病人;出现与丹红注射液有关的不良反应或怀疑不良反应。

1.2.7.2 对照组纳入标准 与病例组同期(±7 d)使用丹红注射液的患者;未出现药品不良反应;与病例组原患疾病相同。

2 结果

2.1 患者一般资料 患者科室、性别情况见表1。

表1 患者科室及性别分布情况

2.2 患者年龄分布 ＜50岁96例;50～59岁242例;60～69岁 369例;70～79岁 373例;≥80岁134例。

2.3 患者用药时间 用药日数＜7 d 179例;7～14 d 1 003例;＞14 d 32例。

2.4 溶媒 见表2。

表2 各科室使用溶媒情况 例

2.5 应用丹红注射液的治疗目的 见表3。

2.6 单次用量情况 每次用量20 ml 182例;30 ml 361例;每次40 ml 671例。

2.7 滴速情况 滴速30滴/min 192例;40滴/min 1 012例;45滴/min 10例。

表3 丹红注射液治疗目的 例

2.8 丹红注射液各批次使用情况及不良反应观察结果 本次观察共涉及38个批次的药品，观察过程中，未发现明显不良反应发生。

3 讨论

中药注射剂是从传统中药发展衍变出的新制剂，但随着中药注射剂在临床广泛应用，其不良反应事件不断出现，如葛根素、清开灵、鱼腥草等中药制剂所引起的不良反应均具有较严重的临床表现和较高的病死率［3］，导致人们对中药注射剂的安全性产生质疑。引发中药安全性事件的原因主要有:产品质量问题，中药本身不良反应和临床不合理应用。丹红注射液主要成分为丹参、红花，有活血化瘀，通脉舒络功能，用于瘀血闭阻所致的胸痹及中风。

观察结果可见，1 214例患者分别来自心病科、脑病科和综合内科，主要治疗方向为改善循环、改善供血、活血化瘀，以上三类占使用情况的97%，故以上病例符合丹红注射液临床适应证，用药合理。男、女性患者比例无明显差异。年龄60～79岁患者742例，占观察例数的61%，提示用药以老年患者为主。患者用药7～14 d共1 003例，占82%，提示丹红注射液临床治疗期以7～14 d为主，符合本次不良反应监测方法对观察期规定的要求。

表2可见，本次观察中以5%葡萄糖注射液250 ml为溶媒共381例，比例为31%;氯化钠注射液250 ml共833例，比例为69%。两组溶媒均未发生不良反应，提示溶媒对丹红注射液安全性无明显影响。

丹红注射液说明书要求使用剂量为20～40 m l/次，本结果应用40 m l患者671例，为55%。提示本次观察中，临床使用量主要集中在40 ml/次，符合说明书使用量。输液时滴速过快，单位时间进入体内药物量过多，会增加不良反应的发生［3］，本结果应用40滴/min的患者为1 012例，占83%，30～45滴/min滴速均未发生不良反应，提示注意控制静脉速度［4］，以减少不良反应的发生。本次观察所涉及的丹红注射液共38批次，各批次均未见不良反应发生，提示该药品质量稳定性较好。

对中药注射剂进行上市后安全性再评价，加强不良反应监测是保证患者用药安全的重要举措。本次观察丹红注射液院临床使用情况，分析相关数据，提示临床用药合理，1 214例用药观察中未发生药品不良反应。提示按药品说明书用药及中医辨证用药，同时控制滴注速度及注意在丹红注射液与不同液体间应用氯化钠注射液50 ml冲管等措施有助于减少不良反应的发生。

1 李静，郑新元，杨林娜.临床医师在中药安全性评价中的作用.中国药事，2009，23(5):421

2 屈建.中药注射剂安全性的再评价.中国执业药师，2009，6(5):3

3 张冰，吴嘉瑞.关于中药注射剂安全性问题的思考.临床药物治疗杂志，2006，4(6):14

4 李焕德，程泽能.临床药学.北京:人民卫生出版社，2003:333