栀子苷的药代动力学研究进展*

李 丹，阎 姝

(1.天津中医药大学，天津 300073;2.天津市南开医院，天津 300073)

栀子苷是茜草科植物栀子(Gardenia jasminoiaes Ellis)的干燥成熟果实中含有的一种环烯醚萜苷类化合物，京尼平是其苷元。栀子苷分子式为C17H24O11，分子量为404.5，是栀子的主要药效成分，具有抗炎、解热、利胆和轻泻等药理作用，临床应用广泛［1］。其药理作用及其作用机制的研究已取得很大进展，但在动物及人体内的药物代谢动力学研究直到近年来才日益深入。本文就栀子苷的药代动学研究做一综述，为其进一步研究提供思路。

1 研究对象

目前栀子苷的药动学研究有动物实验和人体实验。动物实验主要有SD大鼠(体重200～300 g)［2］、小鼠(体重 20 ～ 30 g)［3］、家兔(体重 2.5 ～ 3 kg)［4］、Beagle犬(体重5～7 kg)［5］。一般要求实验动物健康成年，所需数量因考查目的不同而异，一般血药浓度－时间曲线的每个采样点不少于5个。另外，实验动物的性别通过不同的机理影响药物的吸收、分布、代谢和排泄［6］。近些年栀子苷的药代动力学研究，家兔多为雌雄兼并，鼠、犬多用雄性。

人体实验则以健康男性青年志愿者为研究［7］。

2 方法学研究

生物样品(血浆、组织等)中药物含量少，干扰物质多，如果没有合适的前处理方法和检测手段，很有可能对组分的药代动力学行为做出错误的判断。所以，方法学是药代动力学研究的基础，至关重要。

2.1 生物样品的处理方法 目前生物样品中栀子苷的处理方法有两种:蛋白沉淀法［8］和固相萃取法［9］。蛋白沉淀法操作简便、快速，但杂质去除不彻底，易对质谱检测器造成污染;固相萃取法相对去除杂质彻底，但成本高，速度慢。蛋白沉淀法所用的试剂主要有:乙腈［10］、甲醇［11］、甲醇与乙腈的混合溶剂［12］，也可加入酸，如 0.01 mol/L 冰醋酸溶液［13］、6% 高氯酸［14］、0.2 mol/L盐酸［15］进行沉淀。江莉等［16］参考沸水水浴血浆处理法［17］，先在血液样品中加入浓度为2 mol/L盐酸80μl，涡旋混匀1 min，然后放入70℃恒温水浴锅中水浴15 min，于10 000 r/min离心10 min，取上清液进样，取得了良好的分离效果。

2.2 生物样品中栀子苷的检测方法 生物样品中栀子苷的测定是利用其物理、化学及光学性质，主要包括高效液相色谱－紫外法和色谱－质谱联用法，其中以高效液相色谱法最为常用。

2.2.1 高效液相色谱 －紫外法(HPLC－UV) 高效液相色谱法是最常用的多组分分离手段，该方法具有灵敏度高、专属性强、分析速度快及应用范围广等优点，是目前较常用的含量测定方法。栀子苷的最大紫外吸收波长为238 nm，通常采用反相高效液相色谱法(RP－HPLC)可以将栀子苷和其他组分实现良好的分离，流动相多采用0.01%磷酸水溶液 －乙腈(87∶13)，两相的比例可以依情况上下浮动，线性关系良好［18］。

2.2.2 色谱－质谱联用法 随着检测技术的不断发展，多谱联用已经成为分析成分复杂样品的重要工具。色谱和质谱联用技术综合了色谱的高分离效能和质谱的高灵敏度等优点，可以有效克服常规检测方法所存在的缺陷。Xiaorong Ran等［19］以高效液相与质谱联用技术检测大鼠血浆中栀子苷和其他组分，稳定性好，分离度高。

3 栀子苷的药代动力学研究

近年来，随着检测手段的提高，各种在体、离体技术的发展，栀子苷的药代动力学研究有了新的进展。

3.1 吸收 不同的给药方法和实验对象，以及单一成分给药和复方给药的差别，均会对栀子苷的吸收造成影响。杨明等［20］研究了栀子苷经4种不同途径(灌胃、滴鼻、肌注、尾静脉)给药后在大鼠体内的药动学过程。灌胃和肌注给药符合一室模型，滴鼻给药符合二室模型，尾静脉给药符合三室模型，且无明显蓄积现象。药时曲线图显示，口服吸收血药浓度出现明显的双峰现象，说明可能存在肝肠循环，而且口服生物利用度低(F=9.74%)，其可能的原因是栀子苷水溶性大，且存在首过效应。滴鼻给药的生物利用度接近50%，由于鼻腔与脑部的独特联系，可实现鼻－脑直接传递给药，对脑部疾病进行定性与定位的治疗具有很大优势。比较药动学参数，滴鼻给药的吸收速度最快，与灌胃及肌注之间存在差异。滴鼻与肌注的半衰期及达峰时间之间无显著性差异，但肌注的最大血药浓度及表观分布面积明显大于滴鼻，说明肌注的体内吸收优于滴鼻。4种给药途径的生物利用度的大小顺序为:尾静脉＞肌注＞滴鼻＞灌胃。结合栀子苷4种给药途径的药动学特点，可为栀子苷的临床使用提供理论依据。

另外，魏凤玲等［21］采用NIH系小鼠背部皮肤涂布含栀子苷乳剂，进行透皮吸收实验，发现栀子苷可透皮吸收。对于栀子苷的吸收，也有采用大鼠在体肠吸收模型进行研究［22］，发现药物浓度对栀子苷在大鼠小肠中的吸收速率有影响，说明栀子苷在大鼠小肠吸收具有饱和现象，提示其在体内的吸收机制除了被动吸收过程，可能存在主动转运和易化扩散。

栀子苷在人体内的药动学行为研究较少，仅局限于血药浓度的监测［23］。10名健康受试者静脉滴注脑血宁注射液后，栀子苷在人体内的药动学行为符合一室模型，其主要药物动力学参数如下:达峰时间为(1.15±0.24)h;最大血药浓度为(3.261 ±0.947)μg/ml;半衰期为(0.56 ±0.25)h。

3.2 分布 药物在体内的分布多数是不均匀的，且处于动态平衡中，随着其吸收和消除不断变化着。药物在全身分布的规律决定着药物在靶器官的浓度，从而决定着其药理作用的强度及持续时间。吴欢等［24］采用单剂量大鼠灌胃给药(60 mg/kg)，从分布的结果来看，血浆中药物浓度最高;组织中药物浓度由高到低依次为肾、肝、脾和脑。荆海英［25］以舒络粉针剂对正常大鼠进行尾静脉注射，得到栀子苷主要脏器分布规律为:肾＞肝＞心＞脾＞睾丸，但脑组织未见分布。

3.3 代谢 质谱可以对未知结构的化合物提供大量的结构信息，但目前利用质谱研究栀子苷在体内代谢产物及代谢途径的报道并不多。栀子苷是环烯醚萜类化合物的氧糖苷，在人肠内菌群作用下，大部分发生生物转化，主要生成栀子素A、栀子素B和栀子宁［26］。文献研究表明［27，28］，栀子苷在体内可能的代谢途径如图1，图中m/z 404.5为栀子苷在其分析条件下的分子离子峰。另外结合栀子苷的结构信息，推测m/z 241.5为栀子苷在体内β－葡萄糖苷酶作用下所产生的代谢产物栀子素。使用高效液相联合质谱检测时，不同的检测条件下得到的代谢产物略有差异，但基本的代谢途径是一致的:先去糖基化，再与葡萄糖醛酸酶作用，发生一系列的生物转化。

图1 栀子苷可能的代谢途径

3.4 排泄 张丽茹［29］以50 mg/kg剂量灌胃给予栀子苷后，测定不同时间段大鼠尿样及粪样中的栀子苷含量。结果给药后48 h内，尿中原形药物的累积排泄量为12.1%，粪中未检出原形。灌胃24 h后，尿中排泄原形药物约占血浆中原形药物总量的100%。

栀子苷在人体内的排泄情况也有相关研究。吴秀君等［23］根据尿中浓度数据和记录的尿液体积，发现脑血宁注射液给药后10 h内，人体内栀子苷大部分以原形由肾脏排出，约占总剂量的70%，给药后2 h内以原形排除的药量占给药量的52%，给药后4 h内排除给药量的63%，该研究结果提示以原形从肾脏清除是静脉滴注后人体内栀子苷的主要排泄途径。

4 小结与展望

综上所述，栀子苷的药代动力学研究仍处于探索阶段，不同的实验对象、不同的给药途径等均会影响栀子苷在体内的药动学行为。栀子苷在体内的分布以肾和肝为主，以原形从肾脏清除是其主要排泄途径。这为设计及优化给药方案、科学制药提供了重要的理论依据。

虽然栀子苷的药代动力学研究已经取得了很大的进展，但仍然在许多方面存在着问题需要解决。首先要解决方法学问题。中药有效成分含量低，尤其是进入体内后的血药浓度很难检测，这就需要进一步的优化检测条件，同时采用多方法、多指标的研究相结合，以得出更为准确的结果;其次，目前关于栀子苷代谢产物的研究还较少，今后应该对其代谢物的结构、代谢途径及药理作用进行更深入的研究，以阐明栀子苷发挥疗效的真正物质基础。这些问题的解决对于栀子苷的新药研发、临床合理使用有着重要意义。

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