1，4－蒽醌衍生物的合成＊

孟庆山，王 鹏，宋 妮，张秀丽，李 明，顾谦群

（中国海洋大学医药学院海洋药物教育部重点实验室，山东 青岛266003）

蒽醌类化合物广泛存在于自然界并且显示出多种药理活性［1］，一直以来受到广泛的关注［2］。在蒽醌大家族中，9，10－蒽醌及其衍生物的研究较为广泛和深入，1，4－蒽醌的研究相对较少。但近年来研究发现，1，4－蒽醌不但具有肿瘤细胞抑制活性等药理活性［3－4］，而且是有机合成中的重要中间体［5］，在具有广谱抗肿瘤药物如道诺霉素［6］、光电染料和有机导体材料［7］的合成中具有广泛的用途。在对海洋创新药物的研究过程中，新近从红树林根部海泥的真菌灰绿曲霉Aspergillus glaucusHB1－19中分离得到的一个结构新颖的蒽环内酯类化合物灰绿霉素A［8］，体外活性测试表明它具有显著的抗肿瘤活性。为了完成对灰绿霉素A的合成和结构改造，对其重要中间体1，4－蒽醌衍生物的合成进行了探索，本文报道1，4－蒽醌衍生物12和14的合成。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

JEOL JNM－ECP 600 核磁共振 波谱仪 （内 标：TMS：单位：ppm；室温）、旋转蒸发仪 （BUCHI，R－114：EYELA，DTC－21）、Finnigan ICQ－DECA ESI质谱仪。

正丁基锂、甲基苯醌、高酞酸酐为阿拉丁分析纯试剂；间苯二酚、硫酸二甲酯、碳酸钾、NCS，70%HClO4、80%NaH、丙二酸二乙酯、三甲基氯硅烷、四丁基氯化铵、氢氧化钾、DDQ均为国产分析纯试剂；薄层Silica gel 60F254为烟台三和产品，（所用溶剂如无特别说明均按常规方法精制）。

1.2 合成方法

1.2.1 1，3－二甲氧基苯（4） 氩气保护下，将间苯二酚 （11.0g，0.1mol）溶于无水丙酮 （200mL）中，加入碳酸钾 （41.5g，0.3mol），硫酸二甲酯 （24mL，0.3mol），回流过夜，冷至室温，过滤，残渣用丙酮洗涤，合并滤液，减压浓缩，浓缩液用乙酸乙酯稀释，依次用1mol·L－1HCl溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得黄色浆状物4（13.3g，97.0mmol，97%），直接用于下一步反应。

1.2.2 1－氯－2，4－二甲氧基苯（5） 氩气保护下，将NCS（9.4g，70mmol）悬浮于四氯化碳 （35mL）中，加入化合物4（9.7g，70mmol），70%HClO4（98μL，5.6mmol），室温反应20h后，加入碳酸钾 （140mg，1mmol），过滤，减压浓缩，残余物柱层析（石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1）纯化，得黄色浆状物5（9.7g，56.7mmol，81%）.1H－NMR （600MHz，CDCl3）δH7.24 （d，1H，J＝8.8Hz），6.50 （d，1H，J＝2.2Hz），6.43（dd，1H，J＝8.8，2.2Hz），3.87 （s，3H），3.80（s，3H）。

1.2.3 2－（2－乙氧基羰甲基）－4，6－二甲氧基苯甲酸乙酯（6） 氩气保护下，化合物5（4.3g，25mmol），80%NaH （4.5g，150mmol）溶于 THF （50mL），冰浴下，用微量注射泵缓慢滴加丙二酸二乙酯（15mL，100mmol），加完后冰浴下缓慢滴加新制的LDA（27mmol，3.9mL二异丙胺溶于15mL的 THF中，－20℃下，缓慢滴加2.5mol·L－1正丁基锂11mL），反应20min后，用30mL 1mol·L－1HCl淬灭，乙酸乙酯萃取 （30mL×3），合并有机相。有机相用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥后，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析（石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1）纯化，得黄色浆状物 6 （3.2g，11.25mmol，45%）.1H－NMR（600MHz，CDCl3）δH6.40（s，2H），4.34（dd，2H，J＝7.1Hz），4.14（dd，2H，J＝7.1Hz），3.81（s，3H），3.80（s，3H），3.65（s，2H），1.34（t，3H，J＝7.1Hz），1.24（t，3H，J＝7.1Hz）。

1.2.4 2－羧甲基－4，6－二甲氧基苯甲酸（7） KOH（2.4g，43mmol）溶于水 （15mL），冰浴下，滴加至化合物6（3.2g，11mmol）中，加完后，升至70℃，继续反应2h后，冷至室温，CH2Cl2洗涤，水相在冰浴下用浓HCl酸化至pH＝1～2，用乙酸乙酯萃取（20mL×3），合并有机相，有机相经饱和NaCl洗涤，无水Na2－SO4干燥，过滤，减压浓缩，残余物用CH2Cl2重结晶得乳黄色粉末7（2.5g，10.6mmol，96%）.1H－NMR（600MHz，DMSO－d6）δH12.44（s，2H），6.53（d，1H，J＝2.2），6.47 （d，1H，J＝2.2），3.78 （s，3H），3.76（s，3H），3.57（s，2H）。

1.2.5 6，8－二甲氧基－异色满－1，3－二酮（8） 氩气保护下，将化合物7（2.4g，10mmol）溶于1mL甲苯中，加入 Ac2O （1.2mL，12mmol），回流反应2h后，冰浴冷却至0℃，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷洗涤。得淡黄色固体7（2.1g，9.5mmol，95%）。1HNMR（600MHz，CDCl3）δH6.40 （d，1H，J＝2.2Hz），6.28（d，1H，J＝2.2Hz），3.97（s，2H），3.94（s，3H），3.88（s，3H）。

1.2.6 2－氯－5－甲基－1，4－对苯二酚（10） 氩气保护下，将甲基苯醌 （244mg，2mmol）溶于乙腈 （3mL）中，依次加入三甲基氯硅烷 （380μL，3mmol），四丁基氯化铵 （56mg，0.2mmol），室温反应5h后，TLC检测表明原料消失。反应溶液经浓缩后，加入H2O（5mL），搅拌5min，用CH2Cl2萃取 （10mL×3），合并有机相，所得有机相经饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥、过滤和浓缩，所得残余物经柱层析纯化 （石油醚：乙酸乙酯＝6：1），得灰色粉末10（291mg，1.84mmol，92%）.1H NMR （600MHz，DMSO－d6）δH9.13（s，1H），8.93（s，1H），6.69（s，1H），6.66（s，1H），2.02（s，3H）。

1.2.7 2－氯－5－甲基对苯醌（11）的合成 氩气保护下，将2－氯－5－甲基－1，4－对苯二酚10（158.0mg，1mmol）加入到CH2Cl2（10mL）中，充分搅拌，形成混旋液。向此混旋溶液中加入DDQ （227mg，2.4mmol），室温反应1.5h，浓缩至干，残余物柱层析分离（石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1），得黄色粉末11（142mg，0.91mmol，91%）.1H NMR （600MHz，CDCl3）δH6.99（s，1H），6.75（dd，1H，J＝1.7Hz），2.08（d，3H，J＝1.7Hz）。

1.2.8 3－甲基－9－羟基－1，4－蒽醌（14） 氩气保护下，将80%NaH （14.4mg，0.6mmol）混悬于 THF（10mL），冰浴冷却，加入高酞酸酐 13 （48.6mg，0.3mmol），0℃下反应10min，接着向反应液中慢慢滴加2－氯－5－甲基对苯醌11（47.3mg，0.3mmol）的THF溶液 （7mL）。0℃下继续反应30min，升温至室温反应20min后，用饱和NH4Cl溶液 （50mL）淬灭，CH2Cl2萃取 （10mL×3），合并有机相。有机相用H2O洗，无水Na2SO4干燥、过滤、减压浓缩，残余物柱层析纯化 （石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1），得深红色固体14（40mg，0.3mmol，56%）.1H－NMR（600MHz，CDCl3）δH13.80（s，1H），8.45（d，1H，J＝7.7Hz），8.08（s，1H），7.93（d，1H，J＝7.7Hz），7.67（m，2H），6.88（d，1H，J＝1.7Hz），2.21（d，3H，J＝1.7Hz）.13C－NMRδc189.2，184.6，162.1，150.8，136.8，135.9，131.1，130.5，129.，127.7，127.6，124.8，122.0，109.0，16.9.LR－MS－ESI m／z：238.06，［M＋H］－。

1.2.9 3－甲基－5，7－二甲氧基－9羟基－1，4－蒽醌（12）氩气保护下，将80%NaH （14.4mg，0.6mmol）混悬于THF（10mL），冰浴冷却，加入化合物8（66.6mg，0.3mmol），其余过程同化合物14，得暗红色固体12（45mg，0.3mmol，51%）.1H－NMR （600MHz，CDCl3）δH7.84（s，1H），6.83（dd，2H，J＝5.5，7.68Hz），6.61（d，1H，J＝1.7Hz），4.01（s，3H），3.94（s，3H），2.17（d，3H，J＝1.7Hz）.13C－NMR δc188.0，184.9，165.2，162.2，161.4，149.3，140.4，137.5，128.6，121.5，113.4，108.1，103.0，101.3，56.4，55.8，16.6.LR－MS－ESI m／z：299.2，［M＋H］＋。

2 结果与讨论

高酞酸酐与2－氯－1，4－苯醌反应是合成蒽醌类化合物的高效方法［9］。据此，用间苯二酚经过甲基化保护和亲电氯代得到化合物5，然后在－20℃，氯代物5经LDA处理生成的苯炔中间体5a与丙二酸二乙酯的钠盐反应得二酯化合物6，没有生成异构体6a，这是由于甲氧基对芳基阴离子的领基参与作用而使中间体5C稳定的缘故，从而使丙二酸二乙酯阴离子区域选择性地与苯炔反应生成中间体5b，该中间体经四元环中间体5c发生重排反应得到二酯6。接着经酯的水解、醋酸酐介导分子内脱水环合反应得到高酞酸酐8［10］（见图1）。2－氯－1，4－苯醌11以甲基苯醌为原料，经过还原氯代、DDQ氧化获得（见图1）。在反应过程中作者使用更加易得的四正丁基氯化铵替代文献［11］的四乙基四氟硼酸铵，将化合物10的合成产率由77%提高到了92%。在NaH作用下，高酞酸酐化合物8与化合物11反应以51%产率生成1，4－蒽醌12［12］（见图2）。反应的具体机理如图2所示［13］：高酞酸酐8与NaH反应生成的烯醇钠盐8a与2－氯苯醌进行Michael加成反应，生成的中间体11a进一步与酸酐基团发生亲核加成，接着羧基离去生成中间体11b，继而脱除CO2和HCl得到1，4－蒽醌12。从上述机理可知，苯醌2位的氯取代基在Michael加成反应的区域选择性和通过消除HCl而使加成产物芳构化的生程中起到了重要的控制作用。为了考察甲氧基取代基对活性的影响，在与合成12相同的条件下，商品化的高酞酸酐13与化合物11反应以56%的产率得到蒽醌14。

3 结语

改进了2－氯－5－甲基－1，4－苯醌的合成方法。以此为基础，以间苯二酚为原料，通过最长线性步骤6步反应以16%的总产率得到1，4－蒽醌12；以甲基苯醌作为原料通过最长线性步骤3步反应以47%的总产率得到1，4－蒽醌14。在合成过程中，采用核磁共振波谱学和质谱学方法对合成的化合物进行了结构表征和确定。目前，课题组正在以此为基础对灰绿霉素A进行合成和结构改造研究。

［1］ Huang Q，Lu G，Shen H.Anti－Cancer Properties of Anthraquinones from Rubarb［J］.Med Res Rev，2007，27：609－630.

［2］ Smith A L，Nicolaou K C.The Enediyne Antibiotics［J］.J Med Chem，1996，39：2103－2117.

［3］ Perchellet E M，Wang Y，Lou K，et al.Novel substituted 1，4－anthracenediones with antitumor activity directly induce permeability transition in isolated mitochondria ［J］.Int J Oncol，2007，31：1231－1241.

［4］ Bishop K M，Klajn R，Grzybowski B A.The Core and Most Useful Molecules in Organic Chemistry ［J］.Angew Chem Int Ed，2006，45：5348－5354.

［5］ Farina F，Nohed a P，Paredes M C.Polycyclic Hydroxyquinones.28.Synthesis and Diels－Alder Reactions of N，N，O－Triacyl Derivatives of 10－Amino－9－hydroxy－1，4－anthraquinones.An Efficient ，Regiospecific Synthesis of（f）－5－Iminodaunomycinone，（±）－4－Demethoxy－5－imino－daunomycinone，and（）－Daunomycinone［J］.J Org Chem，1993，58：7406－7415.

［6］ Philipova T，Ivanova C，Kamdzhilov Y，et al.Deprotonation and protonation studies of some substituted 1，4－and 9，10－anthraquinones［J］.Dyes Pigments，2002，53：219－227.

［7］ Ferraris J，Cowan D O，Walatka V，et al.Electron Transfer in a New Highly Conducting Donor－Acceptor Complex ［J］.J Am Chem Soc，1973，95：948－949.

［8］ Du L，Zhu T，Fang Y，et al.Aspergiolide A，a novel anthraquinone derivative with naphtho［1，2，3－de］chromene－2，7－dione skeleton isolated from a marine－derived fungus Aspergillus glaucus［J］.Tetrahedron，2007，63：1085－1088.

［9］ Marcos G L，Shaw J T.Cyclic anhydrides in formal cycloadditions and multicomponent reactions［J］.Chem.Rev，2009，109：164－189.

［10］ William E B，Dennis P L，William R C，et al.Formal Synthesis of Angiogenesis Inhibitor NM－3 ［J］.J Org Chem，2003，68：5967－5973.

［11］ Miller L L，Stewart R F.Catalyzed addition of trimethylsilyl halides to quinones.Direct preparation of halohydroquinones and their silyl ethers［J］.J Org Chem，1978，43：3078－3079.

［12］ Kuttruff C A，Zipse H，Trauner D.Concise Total Syntheses of Variecolortides A and B through an Unusual Hetero－Diels Alder Reaction［J］.Angew Chem Int Ed，2011，50：1402－1405.

［13］ Tamura Y，Sasho M，Nakagawa K，et al.Strong base induced cycloaddition of homophthalic anhydrides leading to peri－Hydroxy polycyclic compounds［J］.J Org Chem，1984，49：473－478.