系统性炎症反应综合征患者血浆D－二聚体与细胞因子动态变化的研究＊

龙 鼎，喻 莉，武晓灵

（湖北省武汉市中心医院重症医学科 430014）

系统性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是危重病医学最常见的临床综合征之一，其显著特点是炎症介质、细胞因子的失控性释放。多种炎症介质、细胞因子可以直接或间接激活凝血系统及干扰机体的抗凝系统，从而导致机体凝血功能的失调［1－2］。本研究检测不同程度SIRS患者血浆 D－二聚体、白细胞介素－6（interleukin－6，IL－6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF－α）的含量，观察其动态变化，探讨SIRS患者血浆D－二聚体与IL－6、TNF－α之间的关系及其与病情严重程度、预后的联系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择30例近期无感染表现的来本院体检的健康人，将其作为对照组，其中，男15例，女15例；平均年龄（63.87±4.06）岁。选择2008年1月至2010年1月于本院普通内科住院的无感染、无SIRS表现的患者35例，将其作为非SIRS组，其中，男17例，女18例；平均年龄（65.69±7.90）岁；原发疾病：原发性高血压6例，心律失常5例，心绞痛5例，糖尿病6例，消化性溃疡6例，胃癌3例，脑梗死4例。选择2008年1月至2010年1月在本科住院的SIRS患者50例，将其作为SIRS组，其中，男26例，女24例，平均年龄（66.20±7.90）岁；其诊断符合1991年美国胸科医师协会和危重病医学会制定的SIRS诊断标准［3］；原发疾病：多发性创伤15例，慢性支气管炎伴感染12例，外科手术后10例，急性胰腺炎6例，有机磷农药中毒4例，脑梗死3例。依据多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的诊断标准［4］，将所有SIRS组患者按是否发生MODS分为单纯SIRS组（n＝26）和 M ODS组（n＝24）；按预后分为存活组（n＝35）和死亡组（n＝15）。排除标准：（1）年龄小于18岁的孕产妇；（2）恶性肿瘤；（3）转入重症监护病房（intensive care unit，ICU）后7d内死亡；（4）心肺复苏术后；（5）既往无血液系统疾病；（6）入住ICU时即有SIRS的患者。

1.2 方法 对照组患者于体检时、非SIRS组患者于入院当天抽取静脉血，均按照急性生理功能和慢性健康状况评分系统Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）进行评分。所有SIRS组患者于SIRS发生后的第1、3、5、7天进行APACHEⅡ评分，并抽取静脉血。采用酶联免疫吸附测定（enzyme－linked immunosorbent assay，ELISA）法，用罗氏诊断公司试剂盒检测血浆D－二聚体；TNF－α、IL－6采用上海太阳生物技术公司试剂盒检测，首先将静脉血用枸橼酸钠抗凝、轻摇、分离血浆和红细胞，保存于－70℃冰箱，以双抗体夹心抗生物素蛋白－生物素－过氧化物酶复合物（avidin－biotin－peroxidase complex，ABC）－ELISA法及相应试剂盒检测，美国伯乐550酶标仪测定 T NF－α、IL－6的血浆浓度。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0软件进行统计学分析，计量数据用±s表示，组间比较采用独立样本t检验，相关分析应用Pearson相关系数法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 对照组、非SIRS组、单纯SIRS组及 MODS组患者APACHEⅡ评分、D－二聚体、IL－6、TNF－α的比较 对照组、非SIRS组、单纯SIRS组及MODS组患者年龄和性别差异均无统计学意义（P＞0.05）。MODS组患者APACHEⅡ评分为（21.96±4.18）分，显著高于单纯SIRS组［（19.00±3.51）分］、非SIRS组［（13.97±2.22）分］和对照组［（6.63±1.10）分］（P＜0.01）。MODS组和单纯SIRS组患者血浆D－二聚体的差异无统计学意义（P＞0.05），但明显高于对照组及非SIRS组（P＜0.01）。MODS组和单纯SIRS组患者血浆IL－6、TNF－α含量比较，差异有统计学意义（P＜0.01），且两组患者血浆IL－6、TNF－α含量均明显高于非SIRS组和对照组（P＜0.01）。见图1。

2.2 存活组与死亡组患者 APACHEⅡ评分、D－二聚体、IL－6及TNF－α的比较 SIRS发生后第3天与第1天比较，存活组与死亡组患者APACHEⅡ评分均下降（P＜0.01），SIRS发生后第5天和第7天死亡组患者APACHEⅡ评分均呈现上升趋势，而存活组患者APACHEⅡ评分一直较死亡组低（P＜0.01）。SIRS发生后第3天与第1天比较，存活组与死亡组患者血浆D－二聚体含量差异无统计学意义（P＞0.05），SIRS发生后第5、7天，死亡组患者血浆D－二聚体含量明显高于存活组（P＜0.05）。SIRS发生后第1、3、5、7天，存活组与死亡组患者血浆IL－6和TNF－α含量比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。见图2。

2.3 SIRS患者血浆D－二聚体含量与APACHEⅡ评分、IL－6、TNF－α的相关性分析 SIRS患者血浆D－二聚体含量与APACHEⅡ评分、IL－6、TNF－α呈正相关，见表1。

图1 各组患者 APACHEⅡ评分、D－二聚体、IL－6、TNF－α的比较

图2 死亡组和存活组患者APACHEⅡ评分、D－二聚体、IL－6、TNF－α的比较

表1 D－二聚体与 APACHEⅡ评分、IL－6、TNF－α的相关性

3 讨 论

MODS是危重患者死亡的主要原因，研究发现几乎所有MODS患者在疾病发展过程中都出现了SIRS［4］。发生SIRS时，机体炎症细胞过度激活，失控性释放大量细胞因子，如IL－6、IL－8、TNF－α等［5－6］，继而发展为 MODS，本研究进一步证实了这一过程。SIRS时，患者血浆IL－6、TNF－α均明显高于对照组和非SIRS组患者（P＜0.01）。SIRS合并MODS时，患者血浆IL－6、TNF－α水平进一步升高，MODS组患者血浆IL－6、TNF－α水平明显高于单纯SIRS组；死亡组患者血浆IL－6、TNF－α水平明显高于存活组。随着时间推移和病情的变化，存活组患者血浆IL－6、TNF－α水平呈逐渐下降趋势，而死亡组患者血浆IL－6、TNF－α水平虽有所下降，但仍保持高水平，无法降至正常范围，在SIRS发生后第5、7天又出现上升趋势，且血浆IL－6水平在第7天出现的差异性较前更加明显。这表明这些细胞因子在SIRS的发生、发展过程中起着非常重要的作用，持续高浓度的IL－6、TNF－α提示患者预后不良。研究证明全身性感染患者血浆IL－6水平与疾病严重程度相关，IL－6可用于评价SIRS和 MODS的程度，可作为其监测指标［7－8］。

在SIRS时，过度释放的细胞因子通过多种途径激活凝血系统，形成复杂的炎症介质、细胞因子、补体网络的反应体［9－10］，严重者可导致弥散性血管内凝血（disseminated or diffuse intravascular coagulation，DIC）。D－二聚体是血浆交联纤维蛋白原被纤维蛋白酶降解的特异性标记物，现已被公认为是反映纤维蛋白溶解、降解程度的重要指标之一［11］，也是目前诊断DIC前期最有价值的指标之一。作者发现SIRS组患者血浆D－二聚体水平明显高于非SIRS组和对照组，说明SIRS患者存在凝血和纤维蛋白溶解紊乱的现象，继发的纤维蛋白溶解系统活化在SIRS发生、发展的病理生理中起着重要作用。而且随着MODS的出现，血浆D－二聚体水平进一步升高，但在本研究中单纯SIRS组和MODS组患者血浆D－二聚体水平没有明显差异，这可能与样本量不足有关，有多项报道证实患者发生 MODS时，血浆D－二聚体水平显著升高［12－13］。但随着病情进展，死亡组与存活组比较，SIRS发生后第5、7天患者血浆D－二聚体水平出现明显差异，这提示凝血功能紊乱与SIRS病情严重程度密切相关，死亡组患者凝血系统被激活的程度较存活组高，微循环障碍更严重，这增加了患者的病死率。这一结果与以往的报道基本一致［14］。本研究发现血浆D－二聚体水平和APACHEⅡ评分呈正相关，这也与上述观点一致。

TNF－α是诱导细胞反应的最初炎症因子，具有广泛生物学效应，在细胞和亚细胞水平激发一系列“瀑布效应”，诱导IL－1β、IL－6等多种炎症因子作用于内皮细胞，增加毛细血管通透性，并导致局部缺血和血栓形成［15］。有学者认为，“凝血瀑布”被激活与凝血功能紊乱的起始因素是细胞因子［4］。作者观察到SIRS患者血浆D－二聚体水平与IL－6、TNF－α水平呈正相关，说明IL－6、TNF－α在微循环障碍中扮演了重要角色。有人认为D－二聚体水平明显升高，一方面反映体内纤维蛋白水平较高，易形成血栓；另一方面提示D－二聚体过多，可促进局部炎症细胞，特别是单核细胞合成并释放某些细胞因子，导致凝血亢进，加重血栓形成倾向，加剧微循环障碍，使病情恶化［16］。

综上所述，作者认为在SIRS患者中广泛存在凝血功能紊乱及微循环障碍，IL－6、TNF－α参与了此过程，并与疾病严重程度有关。动态监测血浆D－二聚体、IL－6、TNF－α的变化可灵敏地反映SIRS患者的病情严重程度、凝血功能及微循环状况，对判断预后也有一定价值。

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