胃肠道间质瘤的临床治疗及预后分析

陈浩 李婷婷 黄烨 张克难

胃肠道间质瘤(GIST)是发生于胃肠道的间叶性肿瘤，由Mazur和Clark在1983年发现。过去GIST被认为是神经源性或平滑肌源性肿瘤，随着病理诊断技术、免疫组化等发展应用，不少学者发现GIST肿瘤细胞中具有C-kit基因，CD117、CD34等分子标记物表达阳性，与胃肠道肌间神经丛的Cajal细胞高度相似，现大部分学者认为GIST肿瘤起源于间叶干细胞，具有向平滑肌、神经细胞分化甚至不定向分化的多向分化特征［1］。因此，是一种具有恶性潜能的胃肠道肿瘤。本次研究回顾性分析我科治疗的40例GIST患者的临床资料，就其一般情况、临床症状等做分析，探讨不同治疗方法对预后生存率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我科自2002年1月至2007年4月收治胃肠道间质瘤患者40例，其中男26例，女14例;年龄29～76岁，平均年龄(50.6±13.8)岁;胃24例，小肠13例，结肠和直肠来源的3例。首发症状以腹部不适或者腹部肿块就诊的患者19例，消化道出血就诊的患者8例，腹泻、便秘或者肠梗阻为5例，贫血、恶心呕吐等6例，无症状2例。

1.2 诊断 所有患者完善相关检查确诊，包括超声、影像学，如CT、消化道造影等，内镜检查并取可疑组织行病理活检。

1.3 治疗方法

1.3.1 手术治疗方法:采用扩大切除术，切除肿瘤的原发病灶并清扫转移淋巴结，若有肝脏转移，则行肝左外叶切除术。

1.3.2 单纯靶向治疗方法:口服甲磺酸伊马替尼400 mg/d，维持6～12个月。

1.3.3 手术治疗+靶向治疗:术前3～6个月口服甲磺酸伊马替尼400 mg/d，术后继续口服甲磺酸伊马替尼治疗6个月。

1.3.4 姑息治疗:姑息性手术或者肝动脉栓塞术，化疗、营养支持等。

1.4 方法 术后通过电话机门诊复诊等方式随访5年，末次时间为2012年4月1日，分析不同性别、年龄是否超过60岁，肝脏是否转移，病灶单发或多发，是否为扩大切除术，是否为靶向治疗等临床因素对生存率的影响，并比较不同治疗方法的5年生存率。

1.5 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计数资料采用χ2检验，单因素分析应用Log-rank检验，对有意义的采用COX回归模型进行多因素分析，生存率为Kaplan-Meier生存曲线，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胃肠道间质瘤患者5年生存率的单因素分析 性别比、年龄对患者的预后生存率无明显影响(P＞0.05);而肝脏转移与否，是否为单发病灶，是否进行扩大切除术，是否为靶向治疗对生存率有明显影响(P＜0.05)。见表1。

表1 胃肠道间质瘤患者5年生存率单因素分析 例(%)

2.2 影响预后的多因素分析 多因素COX分析发现，肝脏转移，扩大切除术，靶向治疗是影响预后的独立因素，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表2。

表2 影响预后的多因素分析

2.3 不同治疗方式的生存情况 扩大切除术+靶向治疗的患者预后最好，1年、3年、5年生存率分别为 100%、100%、33.3%，而姑息治疗预后最差，1年生存率为71.4%，无3年生存患者，扩大切除术或者单纯靶向治疗预后生存率相差不大。见表3。

表3 不同治疗方式的生存情况 例(%)

3 讨论

GIST的临床表现多数无特异性，绝大部分的患者肿瘤直径超过5 cm才出现临床症状，例如腹部包块、腹部疼痛不适、贫血、恶心呕吐或者消化道出血等。本次研究中以腹部肿块或腹部不适为首发症状就诊患者占47.5%，胃和小肠发生率分别60.0%和 32.5%，为 GIST最常见部位，结、直肠发病率为7.5%，与其他学者报道［2］相符。由于GIST来源于间质细胞，没有具有诊断意义的体征和临床症状，常依靠B超、内镜、CT和消化道钡餐造影等检查方法［3］，由于GIST常起源于黏膜下，主要临床表现在于肿瘤的浸润部位和大小，因此早期确诊率不高，GIST病灶位于肌层，术前不易获得病理学证据，尤其是辨别良恶性更为困难。恶性的胃肠道间质瘤转移方式一般为局部浸润和血行转移，淋巴结转移相对少见，临床上多发现肝转移，本次研究中超过一半的患者就诊时已经有肝脏转移。

大多数学者均认为恶性GIST的转移是以血行和腹腔种植两种途径为主［4］，因此我们认为行包括原发病灶在内以及转移部分的扩大切除术就可以达到根治切除的目的，一般不需要进行淋巴结清扫。但如果区域内影像学等检查提示可疑淋巴结转移，为了减少局部复发率并提高术后存活率，则进行相应区域的淋巴结清扫。本次随访中发现，多数患者的复发、转移部位为腹腔或肝脏，有学者在临床研究中对于GIST单个复发转移再次手术治疗，但是再次手术患者存活率并未提高。我们也认为再次手术只限于解除急腹症或者减少肿瘤负荷，对于多灶性及无法完全切除的GIST复发转移，治疗效果非常有限。

GIST的肿瘤细胞性质使其对放、化疗等治疗方法敏感性低，手术完全切除是有效的治愈方法之一［5］。我们认为手术方式主要由肿瘤大小、部位及恶性程度决定，由于GIST复发性高，具有一定的恶性潜能，一般采取切缘距肿瘤1～3 cm。由于多数GIST患者是以腹部包块的原因就诊，我们发现这些患者的肿瘤体积均较大，而且质地较脆，血运丰富。因此术中需要细致、轻柔的操作，避免过度挤压或牵拉而造成肿瘤破裂并在腹腔内种植或扩散。

本次研究中采用的靶向治疗药物为甲磺酸伊马替尼(格列卫)，是特异性的酪氨酸激酶抑制剂，可作用于细胞代谢的ABL、BCR-ABL、ARG、KIT、PDGFR 等靶点［6］。格列卫主要是以占据酪氨酸激酶的核苷酸结合部位，抑制细胞代谢过程而发挥疗效，阻止了ATP与底物的结合，竞争性抑制目标蛋白的磷酸化过程，阻止了细胞的信号传导通路。大样本的临床试验发现，格列卫不损伤周围的组织器官，主要杀死出现KIT等靶点突变的GIST细胞，相对于其他细胞毒药物临床使用中更安全，不良反应较低，患者易于接受。有学者研究发现应用格列卫治疗广泛转移或者无法切除的GIST患者，效果较好［7］。

美国外科协会研究指出，肿瘤长径超过3 cm的GIST患者，行肿瘤切除术后口服伊马替尼400 mg/d治疗12个月，可有效改善术后肿瘤复发及生存率。目前，对于新辅助治疗维持的时间仍存在争议，不同的研究中采用时间不等，一般为2～21个月，大多不超过12个月［8］。本次研究中有9例患者采用手术治疗+靶向治疗，为术前靶向治疗6个月并在术后继续维持治疗，而单纯靶向治疗为6～12个月，我们发现单纯靶向治疗能够取得与手术治疗类似的治疗效果，治疗后肿瘤体积明显缩小。但是，随着单纯靶向治疗的时间延长，部分患者出现伊马替尼耐药现象，导致其5年生存率降低，也有学者提出，对于伊马替尼耐药的患者可采用索拉菲尼作为二线靶向治疗药物［9］。相对其他治疗方式，手术治疗+靶向治疗的预后较好，弥补了单纯手术治疗容易复发，单纯靶向治疗容易耐药的缺陷，该治疗方式前景乐观。

1 师英强，杜春燕.胃肠间质瘤联合脏器切除22例疗效分析.中国实用外科杂志，2008，28:332-334.

2 Rodriguez SA，Faigel DO.Endoscopic diagnosis of gastrointestinal stromal cell tumors.Curr Opin Gastroenterol，2007，23:539-543.

3 孙雪峰，张晓鹏，唐磊，等.恶性胃肠道间质瘤CT影像特点研究.中国实用外科杂志，2009，29:327-330.

4 Papaetis GS，Syrigos KN.Targeted therapies of gastrointestinal stromal tumors:current status and future perspectives.Cancer Metastasis Rev，2010，29:1373-1381.

5 陆琪，李蔚萍.胃肠道间质瘤87例临床分析.中国实用外科杂志，2010，30:302.

6 王春萌，师英强，傅红，等.甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的疗效及安全分析.中国癌症杂志，2008，18:513-514.

7 Casali PC，Jost L，Reichardt P，et al.Gastrointestinal stromal tumors:ESMO clinical recommendations for diagnosis，treatment and follow-up.Ann Oncol，2009，20:1064-1067.

8 杨尚风.手术治疗胃肠道间质瘤临床体会.中国全科医学，2011，14:2091-2093.

9 Heinrich MC，Carden R，Griffith D，et al.In vitro activity of sorafenib against imatinib-and sunitinib-resistant kinase mutations associated with drug-resistant GIstromal tumors.2009 ASCOAnnualMeeting.JClin Oncol，2009，27:15.