甲钴胺和叶酸治疗非痴呆型血管性认知障碍患者高同型半胱氨酸血症疗效观察

边尧鑫 张春燕 赵飞 侯静茹 刘苏翠

非痴呆型血管性认知障碍(VCIND)主要表现为脑血管疾病导致的认知功能下降，记忆力保留而注意力和执行功能障碍，可有行动和信息处理迟缓，也可出现精神症状如抑郁、情绪不稳、意志丧失、情感淡漠等，影响生活质量，但并没有达到痴呆的程度。研究证实痴呆与VitB12和叶酸缺乏有关。血管性痴呆患者血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平显著高于正常同龄对照组和非痴呆脑梗死组，而叶酸及VitB12水平明显低于后者［1］。血管性痴呆(VD)发生之前，被认为有 VCIND［2，3］。本研究证实VCIND患者也存在高同型半胱氨酸血症，并观察甲钴胺和叶酸治疗高同型半胱氨酸血症效果，为临床预防血管性认知障碍提供新的途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年11至2011年3月我院老年科诊治VCIND患者63例，其中男37例，女24例;年龄60～77岁，平均年龄(65±8)岁;平均受教育年限(7.9±5.1)年。VCIND诊断标准结合中华医学会神经病学会分会《血管性认知障碍诊治指南》的诊断标准［4］，入组标准:(1)年龄≥60岁;(2)简易精神状态检查量表(MMSE)评分为25～27分，临床医师评价量表(CDR)0.5分;(3)经头颅 CT或 MRI检查证实脑内多发性皮质或皮质下缺血性病变，Hachinski缺血指数评分≥7分;(4)有血管危险因素(高血压、糖尿病和高脂血症等)或脑血管事件(脑梗死、脑出血和慢性脑缺血等)。数字广度顺背测验、韦氏成人智力量表(Wechsler adult intelligencescale，WAIS)词语流畅性试验检测被试者注意力、逻辑能力、执行功能等。对照组为健康老年人60例，男30例，女30例;年龄60～75岁，平均年龄(64±6)岁;平均受教育年限(8.3±6.3)年。对照组进行简易精神状态检查量表(MMSE)评分以除外认知障碍。头颅CT或MRI显示无脑血管性病变。所有研究对象均进行常规体格检查，测定血常规、血脂、空腹血糖、肝肾功能及甲状腺功能。排除:(1)其他脑部疾病史(如肿瘤、外伤、手术、智力发育障碍);(2)严重肝肾功能障碍、严重心脑疾病和糖尿病导致昏迷、重度痴呆、老年性痴呆;(3)精神病或严重精神症状患者。

1.2 研究方法

1.2.1 标本采集:所有纳入研究对象均在清晨采集空腹外周静脉血5m l，混匀后于30 min内离心，分离出血浆后分置于2个Ep管内，于－70℃冷冻。待所有样本采集完后统一测定Hcy、血清叶酸和维生素B12。

1.2.2 血浆Hcy水平测定:采用高效液相色谱荧光检测法(HPLC-FD)，美国安捷伦公司1100型液相色谱仪，配荧光检测器。荧光激发波长为365 nm，检测波长为475 nm。

1.2.3 血清叶酸和维生素B12水平测定:测定所用的叶酸/VitB12放免试剂盒由美国MPbio生物公司生产，采用放射免疫分析方法。

1.3 统计学分析应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组Hcy、叶酸及维生素B12水平比较 VCIND患者血清Hcy与健康老年人相比明显升高(P＜0.01)，血清叶酸与健康老年人相比明显降低(P＜0.05)，维生素B12与健康老年人相比明显降低(P ＜0.05)。见表1。

2.2 治疗组MMSE评分、Hcy、叶酸及维生素B12水平比较给予甲钴胺、叶酸治疗后Hcy、叶酸、维生素B12变化 给予41例 VCIND患者同时口服甲钴胺 0.5mg，3次/d，叶酸 5mg，1次/d。治疗8周后，复查建议神经状态量表(MMSE)及血浆中Hcy、叶酸和维生素B12。结果显示患者MMSE评分无明显差异，血浆中Hcy明显下降(P ＜0.05)，维生素B12和叶酸则显著升高(P ＜0.01)。见表2。

表1 2组Hcy、叶酸及维生素B12水平比较±s

表1 2组Hcy、叶酸及维生素B12水平比较±s

注:与对照组比较，*P ＜0.05，#P ＜0.01

组别 Hcy(μmol/L) Folate(nmol/L) VitB12(pmol/L)VCIND 组(n=63) 16.4 ±2.2# 10.1 ±2.9* 221 ±99*对照组(n=60)10.6 ±2.1 13.1 ±3.4 291 ±108

表2 治疗组MMSE评分、Hcy、叶酸及维生素B12水平比较n=41，±s

表2 治疗组MMSE评分、Hcy、叶酸及维生素B12水平比较n=41，±s

注:与治疗后比较，*P ＜0.05，#P ＜0.01

时间 MMSE Hcy(μmol/L) Folate(nmol/L) VitB12(pmol/L)治疗前 25.3 ±1.9 16.4 ±2.2* 10.1 ±2.9 221 ±99#治疗后25.7 ±1.5 13.3 ±2.8 19.0 ±5.3 315 ±129

3 讨论

VCI由Bowler［5］最早提出，但目前最广为接受的 VCI概念是指由脑血管病危险因素、明显或不明显的脑血管病(包括遗传性脑血管病)所引起的从轻度认知障碍到痴呆的一大类综合症，在程度上包括了从单项认知障碍到痴呆的各种认知障碍组合。加拿大健康和老龄化研究及加拿大VCI研究联盟在人群调查基础上提出VCI分为3期:VCIND、血管性痴呆(VaD)和混合性痴呆(mixed dementia，MD)［6］。加拿大健康与衰老研究显示65岁或以上老年人VCI的患病率约为5%，其中VCIND患病率为2.6%，VD为1.5%;5年后，这些VCIND患者有46%进展为痴呆［3］。所以，在血管性痴呆发生之前进行有效的预防显得尤为重要。若发生痴呆后再行干预，效果往往不理想。相关研究发现高同型半胱氨酸Hcy与缺血性白质病变的发生、发展有关，是缺血性白质病变的一个新的独立的危险因素［7，8］，有研究表明［1］，VD患者血浆总同型半胱氨酸水平显著高于正常同龄对照组和非痴呆脑梗死组，而叶酸及VitB12水平明显低于后者。

Hcy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸分解过程中产生的中间代谢产物。在体内，蛋氨酸首先在蛋氨酸腺苷转移酶的催化下与ATP作用生成S-腺苷蛋氨酸(SAM)。后者是人体内几个重要的转甲基反应(包括DNA、RNA磷脂和肌苷的合成反应)中甲基的主要供体。SAM在甲基转移酶作用下，把甲基转移给其它物质使之甲基化，而自身转变成S-腺苷同型半胱氨酸，后者进一步脱去腺苷生成Hcy［9］。与Hcy合成和代谢相关的酶系统发生异常的缺陷以及营养因素如叶酸、维生素B12和维生素B6的缺乏等，都可引起血浆Hcy水平升高而形成高同型半胱氨酸血症。甲钴胺为活性维生素B12，与普通维生素B12相比，其在体内的半衰期长，为维生素B12的第4代产品。因其在中央钴分子上结合了一个甲基基团，可参与物质的甲基转换及核酸、蛋白质和脂质的代谢。甲钴胺为蛋氨酸合成酶的辅酶，可以将Hcy转化为蛋氨酸，故与其他非活性维生素B12相比，甲钴胺可以显著降低血浆Hcy。

本研究显示，VCIND患者血浆中叶酸及维生素B12水平显著低于对照组，给予 VCIND患者叶酸5 mg，1次/d，甲钴胺0.5 mg，3次/d，8周后，患者血浆中 Hcy水平显著下降，叶酸和维生素B12水平升高，提示VCIND患者存在B族维生素摄入不足，考虑与患者饮食习惯及年龄相关，通过补充甲钴胺及叶酸可以纠正患者高同型半胱氨酸及低叶酸和维生素B12的状态，而治疗组治疗前后MMSE评分并无明显差异，考虑与给药时间较短有关，如能进一步给药并观察患者MMSE评分，患者症状及MMSE评分可能会有改善。

1 Kseoglu E，Karaman Y.Relations between homocysteine，folate and vitamin B12 in vascular dementia and in Alzheimer disease.Clinical Biochemistry，2007，40:859-863.

2 rockwood K，wentzel C，hachinski V.Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment.Vascular Cognitive Impairment investigators of the Canadian study of health and aging.Neurology，2000，54:447-451.

3 tuokko H，frerichs R，graham J.Five-year follow-up of cognitive impairmentwith no dementia.arch neuro1，2003，60:577-582.

4 中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组写作组.血管性认知障碍诊治指南.中华神经科杂志，2011，44:142-147.

5 Bowler JV.The concept of vascular cognitive impairment.Neurol Sci，2002，203-204:11-15.

6 Rockwood K，Ebly E.Hachinski V，et al.Presence treatment of vascular risk factors in patients with vascular cognitive impairment.Arch Neurol，1997，54:33-39.

7 Rost NS，Rahman R，Sonni S，etal.Determinantsofwhitematter hyperintensity volume in patientswith acute ischemic stroke.Stroke Cerebrovasc Dis，2010，19:230-235.

8 孙伟平，贾志荣，王朝霞.同型半胱氨酸与脑卒中患者脑白质病变的相关性研究.中华老年心脑血管病杂志，2011，13:53-55.

9 顾炳权，王多宁.血浆同型半胱氨酸水平及临床诊断意义.中国血液流变学杂志，2004，14:630-634，638.