急性呼吸窘迫综合征与多器官衰竭的关系

李立斌 沈华浩

按照欧美共识会议（AECC）所制定的临床诊断标准，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种严重的肺损伤，可由直接或间接损害所致。根据氧合严重程度不同，分为急性肺损伤（ALI）和ARDS。

近年来，尽管采用了新的通气技术（如肺保护性通气策略），以及氧合技术（如体外膜肺），使ARDS的病死率有所降低，但病死率依然很高。一项研究报告显示ARDS患者的病死率高达60.2%，而且，全球各地并无明显差异（北美52.5%，欧洲64.2%，拉丁美洲59.3%）^［1］。目前的观点是，导致ARDS患者死亡的主要原因并非严重低氧血症，虽然其是ARDS诊断标准之一。有研究对ARDS患者的预后分析后发现，发现脓毒症（sepsis）合并多器官衰竭（multiorgan failure，MOF）是最常见的死亡原因（84%），而呼吸衰竭仅占全部死亡病例的16%^［2］。另一项对ARDS患者的研究得到相似的例证：器官功能不全的严重程度是独立的死亡预测指标。虽然严重低氧血症与不良后果有关，但认为氧合的改善并不意味着最终结果的改善^［3］。

诸多研究表明是MOF，而非呼吸衰竭，是导致ARDS患者死亡的主要因素。ARDS与MOF是截然不同的疾病，但其病理生理过程又相互影响：ARDS既是MOF的结果，又是MOF的原因。

1 ARDS是MOF结果

MOF是指机体在经受严重损害（如严重疾病、外伤、手术、感染、休克等）后，序贯发生2个或2个以上器官功能障碍，甚至功能衰竭的综合征。MOF的发病机理非常复杂，多数观点认为，尽管病因多种多样，导致MOF发生发展的机制是共同的。当机体经受打击后，发生全身性自我破坏性炎性反应过程，称为全身性炎性反应综合征（SIRS）。在感染或无感染的情况下均可发生SIRS，并最终导致MOF。

ARDS可由肺内因素（如肺炎、误吸），或肺外因素（如脓毒症、休克、急性胰腺炎）等引起。不同因素所致的ARDS有不同的流行病学及病理生理特征，预后也存在差异。而且，多种高危因素同时存在将明显增加ARDS发生的可能性，提示肺脏会成为其他器官所触发的严重SIRS的靶器官。一项前瞻性研究系统地分析了高危因素与ARDS间的关联性：ARDS最常见的高危因素是休克；其次是未合并休克的肺炎^［3］。国内一项临床研究结果显示，在对ARDS患者致病因素进行分析后，发现在肺内因素中以肺炎最常见，而肺外因素中以重症胰腺炎多见,而主要死因均为MOF^［4］。这些研究证实，以全身性反应为特征的MOF，诸如休克、脓毒症等可以导致ARDS发生。

目前，有大量的分子生物学机制能够解释这一现象。已证实SIRS、白细胞激活及聚集、氧化应激等在肺外ARDS发生和发展中起了关键作用。在腹腔脓毒症实验模型的肺脏中，发现粒细胞渗出和水肿形成。由Fas介导的信号通路或半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶系统可致肺上皮细胞凋亡，而这是肺外因素所致ARDS发展中出现的早期重要标志^［5］。

实验及临床研究也支持这种假设。Martin等^［6］证实在腹腔脓毒症实验模型中，抑制细胞内磷酸肌醇-3激酶γ（PI3Kγ）活性可以限制细菌播散，从而阻止ARDS及MOF的发生，并降低病死率。Mei等^［7］研究表明，在小鼠脓毒症实验模型中，通过对间充质干细胞的调控可减轻全身及肺的炎症反应，并明显降低因ARDS和器官功能不全所导致的患者病死率。也有研究显示p38MAPK信号转导通路参与了ARDS的发生。目前，已有一种特异性p38MAPK抑制剂在可能发生ARDS的高危患者中进行Ⅱ期临床试验^［8］。Claus等^［9］研究表明，严重脓毒症及脓毒性休克患者血管性假血友病因子（VWF）及其裂解酶ADAMTS13之间平衡关系破坏，与炎症及器官衰竭的严重程度呈正相关，并认为可以作为诊断及判断预后的标记物。McGhan等^［10］对一组创伤后失血性休克患者进行研究后，发现Toll样受体4（TLR4）在肺脏、肝脏及心肌组织中的表达显著增加，而TLR4可以通过激活内源性“危险信号”分子引起细胞损伤，并最终导致MOF发生，认为TLR4是一个关键的介质，并可以作为一个有效的治疗靶点。

从治疗角度上讲，这些研究结果也有重要意义，即在出现高危因素与发生ARDS之间这一窗口期进行干预。针对其病理生理及分子生物学特点的靶向治疗也支持这一观点，同样，对这些潜在的治疗靶点进行有效的干预有可能改变ARDS的发病率与结果^［11］。

因此，在MODS发生及发展过程中，肺脏是最易受损伤的首位靶器官，ALI和ARDS出现最早，发生率也最高。也就是说ARDS是MOF的一个组成部分。

2 ARDS是MOF原因

现有的证据表明，大多数ARDS患者并非死于不可逆的低氧血症，而是MOF，故提出了机械通气作为ARDS的主要治疗手段本身可以增强炎症反应并加剧ARDS的假设^［12-13］。长期的机械通气可以影响到血流动力学的稳定，从而导致MOF的发生：机械通气可以通过增加肺泡-毛细血管的通透性而使炎症反应产生去区隔化（decompartmentalization），并促使损伤从肺脏扩展至远膈器官，最终导致MOF。已有临床及实验研究对这一假设进行了论证，并强调呼吸机相关性肺损伤（VILI）可能在其中起了重要作用。机械通气时产生的跨肺压过高可引起肺泡反复的过度膨胀，已被证实是导致VILI的关键因素，称为气压伤（barotrauma）或容积伤（volutrauma）。除机械性损伤外，VILI也可以增强炎症反应，并促使肺脏炎症介质释放入血，引起所谓的生物伤（biotrauma）^［14］。

大量研究已揭示了VILI的分子生物学机制，以及VILI与MOF之间的因果关系。在实验研究中，证实机械通气引起的肺泡过度膨胀可以导致肺脏内细菌移位至血液中，并产生菌血症，同样，也可以导致内毒素移位。Hegeman等^［15］在小鼠实验中，观察到肺泡牵拉可以通过激活中性粒细胞，使远膈器官内皮细胞的黏附分子表达增加，如E选择素、血管细胞黏附蛋白1（VCAM-1）、细胞黏附蛋白1（ICAM-1）等。有文献报道采用兔模型证明了VILI（气压伤）对MOF产生影响作用的一个可能的机制：损伤性机械通气（高潮气量及呼气末正压）可以使肾脏和小肠上皮细胞凋亡明显增加，通过血清肌酐、乳酸脱氢酶及天冬氨酸转氨酶的变化，认为与相应的器官功能不全有关。而且，在动物离体实验中，损伤性通气策略可以诱导肾脏上皮细胞凋亡，当给予Fas配位体阻断剂后，可以抑制这种效应^［16］。虽然这些研究并不能完全说明由VILI引起MOF的分子生物学机制，但首次证实了VILI不需要经由血流动力学作用，也可导致远膈器官功能及结构的损害，。

在临床研究中，有学者在临床上对生物伤进行研究后发现对ARDS患者采用保护性通气策略后，不仅肺脏的炎症反应均减轻，而且血液中炎症介质水平降低，表明源于肺脏的损伤可以累及到全身各器官。而且，发现只有接受较高潮气量的患者在入院72 h后MOF评分明显升高，而接受保护性通气策略的患者则没有出现这种变化。在入院后72 h出现的MOF与36 h时几种炎症介质水平之间存在明显的相关性。在ARDSnet研究中，发现接受较低潮气量（6 ml/kg）者其血浆中白介素-6（IL-6）浓度低于接受较高潮气量（12 ml/kg）者，并且，未受累的远膈器官数量要多^［17］。

3 ARDS与MOF之相互关系

ARDS与MOF之间的关系并非一成不变，而是错综复杂的。有学者提出二者之间的关系存在3种模式：①虽然脓毒症可以引起ARDS相似的局限性损伤（如毛细血管通透性增高），但这种损伤对肺功能的影响更大，因为肺的气体交换极易受水肿的影响；②肺的局限性损伤（如创伤、误吸、有毒气体吸入等）可以导致继发性的弥漫性炎症反应，并造成其他器官损伤；③脓毒症可以引起一系列的炎症级联与免疫反应，最终导致ARDS和MOF的发生。在这3种模式中，经典的模式是脓毒症并发ARDS，然后出现MOF。但Villar等^［14］提出了第4种模式，即根据现有的VILI证据，认为呼吸机介导的炎症反应可以改变细胞信号转导，进而影响到其他器官功能。

迄今为止，有关ARDS和MOF发生的细胞及分子生物学机制并未完全明了。炎症介质可造成肺脏细胞形态学及功能上的损害，并导致肺外器官细胞结构和功能的明显改变，最后发展为MOF，并成为重症患者的主要死因之一^［18］。日益增多的证据表明，机械通气介导的炎症介质风暴不仅在触发及加剧肺脏的炎症反应中起了关键作用，而且，也可影响到肺外器官。损伤性机械通气可以导致细菌及其产物由肺泡移位至血液，继而引起脓毒症，产生所谓的呼吸机相关性脓毒症（ventilator-associated sepsis），并最终可能导致MOF，即称之为呼吸机相关性MOF。即使肺部不存在感染，机械通气也可以通过介导内皮细胞和上皮细胞破坏，引起来源于病原体或组织的可溶性介质移位。通过这些机制可造成远膈器官的损伤，从而导致MOF。临床研究发现引起ARDS和MOF的许多疾病均存在内皮细胞损伤及通透性增高，因而，提出ARDS和MOF有一个共同的病理生理机制，即严重的、失控的SIRS，而并不一定需要细菌或内毒素的存在^［19-20］。

近年来，随着分子生物学研究的进展，对ARDS和MOF的发病机制有了更深入的认识。所有涉及ARDS和MOF炎症与免疫反应的分子，从理论上讲，都有可能成为标记物，以及潜在的治疗干预靶点。然而，复杂而又众多的宿主免疫反应使得任何单一的生物标记物都难以对ARDS或MOF作出充分的描述及分层。可以肯定的是，任何单一的、其敏感性与特异性又足以帮助临床医生立刻做出决策的理想标记物几乎不存在。同样，仅作用于单一位点的靶向治疗也很难获得理想的效果。

ARDS是一种严重的肺疾患，其病理生理极为复杂，不仅涉及呼吸系统，而且也涉及到肺外器官。由于MOF是影响ARDS结局的决定性因素，因而，无论二者之间因果关系如何，进一步阐明MOF与ARDS相互之间的病理生理机制将成为未来的研究热点，我们希望最终能治愈这一严重威胁生命的疾病。

参考文献

［1］ Iscimen R, Cartin-Ceba R, Yilmaz M, et al. Risk factors for the development of acute lung injury in patients with septic shock: an observational cohort study ［J］. Crit Care Med, 2008, 36(8):1518-1522.

［2］ Frutos-Vivar F, Ferguson ND, Esteban A. Epidemiology of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome ［J］. Sem Respir Crit Care Med, 2006, 27(4):327-336.

［3］ Ferguson ND, Frutos-Vivar F, Esteban A, et al. Clinical risk conditions for acute lung injury in the intensive care unit and hospital ward: a prospective observational study ［J］. Crit Care, 2007, 11(5):196-199.

［4］ 上海市ARDS協作组. 108例急性呼吸窘迫综合征患者肺内和肺外源性因素分析［J］. 中华急诊医学杂志, 2007,16(5):500-504.

［5］ Perl M, Chung CS, Perl U, et al. Therapeutic accessibility of caspasemediated cell death as a key pathomechanism in indirect acute lung injury ［J］. Crit Care Med, 2010, 38(5):1179-1186.

［6］ Martin EL, Souza DG, Fagundes CT, et al. Phosphoinositide-3 kinase (gamma) activity contributes to sepsis and organ damage by altering neutrophil recruitment ［J］. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 182(6):762-773.

［7］ Mei SH, Haitsma JJ, Dos Santos CC, et al. Mesenchymal stem cells reduce inflammation while enhancing bacterial clearance and improving survival in sepsis ［J］. Am J Respir Crit Care Med, 2010, 182(8):1047-1057.

［8］ Liu S, Feng G, Wang GL, et al. p38MAPK inhibition attenuates LPS induced acute lung injury involvement of NF-kappaβpathway ［J］. Eur J Pharmacol,2008, 584(1):159-165.

［9］ Claus RA, Bockmeyer CL, Sossdorf M, et al. The balance between von-Willebrand factor and its cleaving protease ADAMTS13: biomarker in systemic inflammation and development of organ failure? ［J］. Curr Mol Med, 2010, 10(2):236-248.

［10］McGhan LJ, Jaroszewski DE. The role of toll-like receptor-4 in the development of multi-organ failure following traumatic haemorrhagic shock and resuscitation ［J］. Injury, 2012, 43(2):129-136.

［11］ Barnett N, Ware LB. Biomarkers in acute lung injury——marking forward progress ［J］. Crit Care Clin, 2011, 27(3):661-683.

［12］ Plǒtz FB, Slutsky AS, van Vught AJ, et al. Ventilator-induced lung injury and multiple system organ failure: a critical review of facts and hypotheses ［J］. Intensive Care Med, 2004, 30(10):1865-1872.

［13］ Tremblay LN, Slutsky AS. Ventilator-induced lung injury: from the bench to the Bedside ［J］. Intensive Care Med, 2006, 32(1):24-33.

［14］ Villar J, Blanco J, Zhang H, et al. Ventilator-induced lung injury and sepsis: two sides of the same coin? ［J］. Minerva Anestesiol, 2011, 77(6):647-653.

［15］ Hegeman MA, Hennus MP, Heijnen CJ, et al. Ventilator-induced endothelial activation and inflammation in the lung and distal organs ［J］. Crit Care，2009, 13(6):R182.

［16］ Jaecklin T, Otulakowski G, Kavanagh BP. Do soluble mediators cause ventilator- induced lung injury and multiorgan failure? ［J］. Intensive Care Med, 2010,36(5): 750-757.

［17］ Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, et al. Injurious mechanical ventilation and end organ epithelial cell apoptosis and organ dysfunction in an experimental model of acute respiratory distress syndrome［J］. J Am Med Assoc, 2003, 289(16):2104-2112.

［18］ Dushianthan A, Grocott MPW, Postle AD,et al. Acute respiratory distress syndrome and acute lung injury ［J］. Postgrad Med J 2011,87(6):612-622.

［19］ 白春学,吴学玲,蒋进军. 急性呼吸窘迫综合征——危重医学的重点［J］. 中华急诊医学杂志, 2011, 20(4): 341-344.

［20］ Sadowitz B, Roy S, Gatto LA, et al. Lung injury induced by sepsis: lessons learned from large animal models and future directions for treatment ［J］. Expert Rev Anti Infect Ther, 2011,9(12):1169-1178.

（收稿日期：2012-02-17）

（本文编辑：何小军）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2012.08.001：

作者单位：310009 杭州，浙江大学医学院附属第二医院ICU（李立斌），呼吸科（沈华浩）

通信作者：沈华浩，Email:hh_shen@yahoo.com.c

中华急诊医学杂志2012年8月第21卷第8期Chin J Emerg Med,August 2012,Vol.21,No.8

P789-791