小剂量来氟米特联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床分析＊

王 军，祖比亚，林德帅，杨俊生，覃学勇，廖 明

（南方医科大学附属柳州医院／柳铁中心医院肾内科，广西柳州545007）

小剂量来氟米特联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床分析＊

王 军，祖比亚，林德帅，杨俊生，覃学勇，廖 明△

（南方医科大学附属柳州医院／柳铁中心医院肾内科，广西柳州545007）

目的观察小剂量来氟米特联合甲氨喋呤治疗类风湿关节炎（RA）的临床疗效。方法将30例RA病例随机分为治疗组和对照组。治疗组采用小剂量来氟米特联合甲氨喋呤，对照组单用甲氨喋呤治疗，7.5～15.0毫克／周。观察12个月，观察指标：主要疗效指标有肿胀、压痛关节数、患者及医师对疾病状况总体评价；次要疗效指标有疼痛视觉模拟评分、晨僵时间、健康评价问卷（HAQ）、C反应蛋白；同时记录美国风湿病学会疗效评价指标（ACR20、50）。结果治疗12个月后，治疗组主要疗效指标、次要疗效指标均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；达到ACR20标准的病例，治疗组占80%，对照组占69.2%，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）；达到ACR50标准分别为66.7%、38.5%，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组胃肠道反应轻微，有2例出现血压升高；对照组有2例出现白细胞减少，2例出现肝酶升高。结论小剂量来氟米特联合甲氨喋呤治疗RA，疗效优于单用甲氨喋呤而且耐受性良好。

来氟米特；甲氨蝶呤；关节炎，类风湿；生物医学研究；小剂量

来氟米特治疗类风湿关节炎（RA）的临床疗效，已经得到广泛的循证医学证据支持。然而，仍然有部分病例使用来氟米特疗效不佳，对这类病例相关指南推荐联合治疗措施。来氟米特与甲氨蝶呤作用机制不同，联合用药具有协同作用，但可能导致不良反应发生；为提高疗效同时减少不良反应，本研究尝试采用小剂量来氟米特联合治疗，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院风湿病门诊就诊的RA患者30例（均获得患者知情同意）。所有病例均符合美国风湿病学会1987年的RA分类标准。

1.1.1 入选标准 （1）入选病例年龄大于18岁，签署知情同意参与本研究；病程超过4个月；（2）入选病例均符合美国风湿病学院类风湿关节炎诊断标准［1］；（3）病例入选时关节疼痛不少于6个关节，肿胀不少于3个关节［2］；（4）C反应蛋白（CRP）＞2.0mg／dL或血沉大于28mm／h；（5）病例入组前1月，停服其他慢作用药物（DMARs）；（6）入选前经检查，排除慢性肝脏、肾脏病、糖尿病，慢性心脏病；（7）育龄期女性病例均告知采取恰当避孕措施。

1.1.2 分组 入选病例按照1∶1随机分为治疗组与对照组，治疗组使用小剂量来氟米特联合甲氨蝶呤治疗，对照组单用甲氨蝶呤，随访观察12个月。

1.2 方法

1.2.1 用药方案 治疗组：小剂量来氟米特略去负荷剂量，起始剂量10mg／d，随后以此剂量维持；同时联合服用甲氨蝶呤，起始剂量7.5毫克／周，依疗效及耐受性逐渐增加剂量，最大剂量小于或等于15毫克／周。对照组：单用甲氨蝶呤，用法及剂量同治疗组。

1.2.2 观察指标 每次随访均记录指标：（1）肿胀、压痛关节数；（2）患者及医师对疾病总体状况的综合评价；（3）疼痛视觉模拟评分（VAS）、晨僵时间；（4）健康评价问卷（HAQ）评价的患者健康功能状况［3］；（5）定期检查肝功能、肾功能、血常规、CRP；（6）记录两组不良反应发生情况。

1.2.3 随访 研究开始每2周随访1次，2个月后每8周随访1次至结束；所有病例进入研究前及随访期间，均定期检查并记录上述观察指标及体液免疫功能、CRP及类风湿因子。

1.2.4 疗效评价 确定肿胀、压痛关节数、医师及患者对疾病总体状况综合评价为主要疗效指标；VAS评分、晨僵时间、HAQ、CRP为次要疗效指标。同时评价 ACR20、ACR50［4］。ACR20定义为肿胀及压痛关节数有20%的改善，并且下列5项中至少3项有20%的改善：VAS评分、患者及医师对疾病总体状况综合评价、HAQ评分、CRP。ACR50即相同标准达50%改善。

1.3 统计学处理 采用Statistica统计软件进行分析，计量资料采用±s表示，组间比较采用方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 治疗组15例，全部完成研究；对照组15例中有2例因疗效不佳于第8、12周退出。入选病例平均年龄54～62岁，女性病例约占74%；近43%病例有使用DMARs史；联合使用激素比例达21%，联合使用非甾体抗炎药（NSAIDs）比例为76%，见表1。

表1 两组病例一般情况

2.2 起效时间 治疗组病例起效时间在服药3～5周，与文献［5］报道一致；对照组起效时间在6～8周。

2.3 疗效分析 达到ACR20标准的病例，治疗组有12例（80%），对照组有9例（69.2%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；达到 ACR50标准的病例，治疗组有10例（66.7%），对照组有5例（38.5%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.1 主要疗效指标 在主要疗效指标方面，治疗组的压痛、肿胀关节数改善、医师及患者总体评价4项指标均优于对照组，见表2。

2.3.2 次要疗效指标 在治疗6周时，治疗组的疼痛视觉评分及关节晨僵与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），随后上述指标改善始终优于对照组。同时，HAQ评分、CRP的改善也优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 主要疗效指标治疗前后变化（±s）

表2 主要疗效指标治疗前后变化（±s）

项目 治疗组（n＝15） 对照组（n＝13）P压痛关节数治疗前 15.6±5.3 15.4±6.2 ＜0.05治疗后 －10.8±8.5 －8.7±7.6肿胀关节数治疗前 12.6±4.1 13.0±3.8 ＜0.05治疗后 －8.7±6.9 －7.2±5.7

续表2 主要疗效指标治疗前后变化（±s）

续表2 主要疗效指标治疗前后变化（±s）

项目 治疗组（n＝15） 对照组（n＝13）P医师总体评价治疗前 3.4±0.5 3.4±0.5 ＜0.05治疗后 －1.1±0.7 －0.8±0.6患者总体评价治疗前 3.7±0.90 3.6±0.5 ＜0.05治疗后 －1.2±1.1 －0.8±1.0

表3 次要疗效指标治疗前后变化（±s）

表3 次要疗效指标治疗前后变化（±s）

项目 治疗组（n＝15） 对照组（n＝13）P VAS（分）治疗前 59.30±22.40 58.10±19.80 ＜0.05治疗后 －26.10±25.30 －22.50±24.10晨僵时间（min）治疗前 116.20±103.50 113.20±100.80 ＜0.05治疗后 －95.10±92.70 －83.70±105.10 HAQ（分）治疗前 1.10±0.60 1.10±0.70 ＜0.05治疗后 －0.50±0.90 －0.38±0.20 CRP（mg／L）治疗前 45.00±37.00 42.00±35.00 ＜0.05治疗后 －26.00±33.00 －21.00±30.00

2.4 不良反应 两组患者总体不良反应发生率较低。治疗组没有出现恶心、呕吐等胃肠道反应发生；仅出现高血压2例，皮肤瘙痒3例。对照组有2例出现白细胞下降，2例出现肝酶升高；有2例因疗效不佳退出研究。

3 讨 论

DMARs在控制RA疾病活动中起到重要作用，然而不良反应及疗效不佳仍是导致患者退出治疗的重要因素［5］。来氟米特治疗RA疗效确切，依据其独特药代动力学特点［6］，结合中国人体质特点，本研究尝试小剂量的给药方案联合甲氨喋呤治疗，以期提高疗效并减少治疗不良反应，降低治疗的退出率［7］。

本研究发现，采用小剂量来氟米特联合甲氨喋呤用药方案，临床疗效明显优于单用甲氨喋呤。起效时间治疗组一般在3～5周，明显比对照组快；在主要疗效指标方面，治疗组均明显优于对照组；在关节痛及晨僵时间等次要疗效指标改善方面，治疗组与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

国外Jakez－Ocampo等［8］采用来氟米特每周给药1次（100毫克／周）治疗RA，发现每周给药1次起效稍慢，但4个月后，疗效与常规治疗基本相当。不良反应方面，周剂量给药方法显示出较好的安全性。Jorge等［9］也发现来氟米特每周给药1次，效果与每日给药类似，且节省治疗费用。每周给药1次，类似于小剂量来氟米特每日给药方案。实际上，有人也观察了小剂量（10mg／d）给药（仍保留负荷剂量）与常规剂量用药的临床效果，发现小剂量给药治疗RA疗效肯定［10－11］。来氟米特与甲氨喋呤作用机制不同，联合使用可以发挥协同作用，降低来氟米特剂量后不仅减少了不良反应的发生，提高了治疗的顺应性，而且同样可以达到治疗效果。

本研究中，治疗组在研究初期，没有胃肠道反应发生，与小剂量给药有关；研究中、后期胃肠道及血液系统的不良反应亦没有出现，仅有2例出现血压升高，治疗依从性良好，显示了联合治疗的安全性。有研究提出，为减少来氟米特治疗的不良反应，可以省去负荷剂量；如果联合用药则更宜采用小剂量治疗。对照组2例因病情控制不理想，改为联合治疗，退出本研究。

总之，小剂量来氟米特联合甲氨喋呤治疗RA疗效较好，安全性高；药物剂量的减少亦符合药物经济学原则，并且提高了治疗的顺应性。本研究不足的是样本量较小，观察时间较短，需要扩大研究例数，延长观察时间来了解联合治疗的疗效持久情况。

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A treatment of active rheumatoid arthritis with low dose of leflunomide combined with methotrexate＊

Wang Jun，Zu Biya，Lin Deshuai，Yang Junsheng，Qing Xueyong，Liao Ming△（the Liuzhou Railway Hospital，Affiliated Hospital of South Medical University，Liuzhou，Guangxi 545007，China，）

ObjectiveTo determine the efficiency of low dose leflunomide combined with methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis.Methods30patients with active rheumatoid arthritis were ramdomized to two groups：the treatment group and control group.The patients of treatment group and control group then

low dose leflunomide combined with methotrexate and methotrexate（7.5－15.0mg／week）alone respectively.The patients were all observed for 12months，and the index includes：the main efficiency endpoint（tender and swollen joint counts，global physician and patients assessments）and the secondary efficiency endpoint（VAS，duration of morning stiffness，HAQ，C－reactive protein）.The ACR20，50were also recorded.ResultsAfter 12months reatment，both the main efficiency and secondary efficiency index in the treatment group were better than control group（P＜0.05）；the cases reached ACR20standard were 80%in treatment group and 69.2%in control group（P＞0.05）；the cases reached ACR50were 66.7%and 38.5%respectively（P＞0.05）.Gastrointestinal reactions in treatment group were slight，with 2cases of high blood pressure；in control group there were 2cases of leucopenia and 2cases of elevated liver enzymes.ConclusionLow dose of leflunomide combined with methotrexate were efficacious for active rheumatoid arthritis treatment compared with treatment with methotrexate alone，and they were well tolerated.

methotrexate；rheumatoid arthritis；biomedical research；low dose；leflunomide

10.3969／j.issn.1671－8348.2012.35.007

A

1671－8348（2012）35－3704－03

广西卫生厅自筹经费课题（Z2010135）。 △

，Tel：13977238795；E－mail：liaoming1963＠hotmail.com。

2012－06－13

2012－09－12）

·临床研究·