益气清肝汤联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究

李奕鑫，林平冬，徐 涛，陈育霞，刘理冠，李勇飞

(本文编辑:潘雪飞;英文编辑:王建东)

肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程，阻抑或逆转肝纤维化，可延缓或截断慢性肝病恶性发展过程。本研究应用自拟益气清肝汤联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者进行治疗，探讨其临床疗效，现将观察结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 2009年6月至2010年9月在我院治疗的慢性乙型肝炎76例，男41例，女35例，年龄26～62(45.2 ±9.8)岁，病程 2 ～25(11.6 ±5.2)年。所有患者随机分为观察组39例和对照组37例，两组患者在年龄、病程、肝功能指标、临床表现、肝纤维化指标及HBeAg阳性率及HBV-DNA水平等方面差异无统计学意义。

1.2 纳入和排除标准 全部病例符合中国中西医结合学会肝病专业委员会制订肝纤维化中西医结合诊疗指南［1］。所有患者治疗前血清 HBV-DNA＞2×104IU/L、HBsAg阳性;排除药物性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病和其他嗜肝病毒感染;排除近6个月内使用过抗病毒及免疫调节药物。

1.3 治疗方法 观察组给予恩替卡韦分散片(正大天晴药业股份有限公司)0.5 mg/d，连续服用48周，并在第1周开始加用自拟益气清肝汤(黄芪20 g，白芍 15 g，丹参15 g，茵陈15 g，大黄10 g，甘草6 g)，每日1剂，分2次服用，每次约200 ml，连服6个月。对照组给予恩替卡韦0.5 mg/d，不服用其他抗纤维化及调节免疫药物，连续服用48周。

1.4 观察指标 肝功能指标包括血清白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸转移酶(AST)。肝纤维化观察指标为:透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原蛋白(Ⅳ-C)，以及采用荧光定量PCR法检测HBV-DNA定量(＜2×102IU/L为阴性)。临床症状参照《中药新药临床研究指导原则》［2］。

1.5 统计学处理 数据采用 SPSS 13.0软件包进行统计学处理，计量资料用均数±标准差(±s)表示，计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者肝纤维化指标均较治疗前明显下降(P＜0.05)，治疗结束时观察组纤维化指标变化值与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。两组患者肝功能指标改善明显，见表2。经治疗后，主要临床症状两组均有明显改善，其中观察组在乏力、纳差等方面显著优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。两组患者经治疗后血清 HBV-DNA水平均明显下降，但转阴率无明显差异(P＞0.05)。

表1 两组治疗前后肝纤维化指标比较(ng/ml，±s)

表1 两组治疗前后肝纤维化指标比较(ng/ml，±s)

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;治疗后两组比较，§P ＜0.05

组别HA治疗前 治疗后LN治疗前 治疗后PCⅢ治疗前 治疗后Ⅳ-C治疗前 治疗后观察组 320.5 ±88.1 104.4 ±45.9*§ 311.6 ±91.1 113.7 ±55.9*§ 204.3 ±35.1 131.6 ±30.3* 225.5 ±46.5 118.2 ±38.8*§对照组 342.5 ±73.9 152.1 ±86.2* 302.2 ±77.3 169.0 ±48.9* 212.3 ±25.6 111.8 ±43.9* 233.2 ±61.7 143.3 ±42.7*

表2 两组治疗前后肝功能指标比较(±s)

表2 两组治疗前后肝功能指标比较(±s)

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;治疗后两组比较，§P ＜0.05

组别Alb(g/L)治疗前 治疗后TBil(μmol/L)治疗前 治疗后ALT(U/L)治疗前 治疗后AST(U/L)治疗前 治疗后观察组(n=39) 32.7 ±6.3 42.6 ±3.3* 146.8 ±11.3 12.1 ±7.2*§ 235.5 ±63.9 70.2 ±26.3* 212.6 ±54.6 44.3 ±21.2*对照组(n=37) 35.5 ±4.5 40.9 ±5.2* 134.3 ±6.8 17.3 ±7.4* 202.7 ±59.1 66.2 ±32.3* 197.6 ±67.4 39.5 ±18.6*

表3 两组治疗前后两组临床主要症状改善情况比较(例)

3 讨论

中医学基础理论认为，肝纤维化多为“湿热瘀毒之证”，病理性质以邪实为主，但湿热毒邪久羁，湿伤阳气，热伤阴血，表现为“邪实正虚”的错杂现象，但临床尤以湿热瘀毒证最为常见［3］。根据祖国医学的理论和临床研究，我们采用益气清肝汤作为治疗肝纤维化的方剂［4］，其中黄芪益气健脾，运化湿气;丹参活血祛瘀，止痛消痈，两药合用，行气祛湿逐瘀，使湿热瘀毒不能聚集，脾气健运，使患者纳差症状得到一定程度的改善;同时现代药理研究证明丹参能够抗血栓形成，改善肝脏微循环，促进肝细胞组织修复和再生，起到保肝护肝作用;白芍养血柔肝，缓中止痛，历代医家均认为其为治肝养肝之要药，现代药理研究显示:白芍总甙可抑制小鼠肝损伤血清ALT的升高及血浆乳酸脱氢酶活性的增高，对肝脏病理组织改变起到保护作用。大黄清利湿热，泻火凉血，祛瘀解毒，茵陈苦平微寒，寒能清热，苦能燥湿，既能发汗使湿热从汗而出，又能利水使湿热从小便而去，是治疗黄疸的要药，两药合用，使湿热瘀毒自二便得泄，使邪有出路，皮肤巩膜黄染消退较为明显。中医药治疗肝纤维化具有多靶点的作用，多数医家认为其病因病机为湿、热、毒、瘀、痰、郁、虚作用于肝经，使络脉瘀阻，病变涉及肝脾肾三脏，临床上使用活血化瘀及养阴柔肝较多，《临证指南医案》云:“初病在气，久病必入血”。《类证治裁》:“肝为刚脏，职司疏泄，用药不宜刚而宜柔，不宜伐而宜和”。肝纤维化的中医证候多样，其病因病机复杂，因此非一法一方一药所能解决，故需用多种治法联合运用。从研究结果来看，联合益气清肝汤治疗后肝功能指标总胆红素改善程度明显优于单纯使用恩替卡韦的对照组，但因两组治疗前总胆红素水平均为轻度异常，其内在机制尚有待进一步深入研究。

肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程［5］。恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，通过特异性抑制HBV-DNA聚合酶反转录活性部位，促进HBeAg的血清转换，从而起到阻断肝病的持续恶化的作用。动物模型和人体临床研究结果显示，恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。并且与其他核苷(酸)类似物药物相比，恩替卡韦有强大的抗病毒活性，并且起效快，作用强，耐药突变发生率低，长期使用耐受性好，已成为抗HBV治疗的一线药物［6-8］。本研究结果也显示，两组患者肝功能指标和肝纤维化指标均明显改善，HBV-DNA阴转率较高，提示恩替卡韦疗效安全确切，与相关文献报道一致［9-12］。

综上所述，在使用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的同时，使用益气清肝汤能够明显改善肝纤维化患者肝纤维化指标，改善肝病患者纳差和皮肤巩膜黄染症状，有效提高患者生活质量，其效果明显优于单纯使用恩替卡韦组，因此建议采用中西医结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化。

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