成人嗜血细胞综合征5例临床分析

丁红兵 刘 钎 李奕鑫 刘理冠 杨 红

噬血细胞综合征（hemophagoxytic syndrome，HPS）是一种反应性的单核巨噬系统疾病，以发热、黄疸、肝脾肿大为临床表现，同时伴有全血细胞减少、肝功能和凝血功能异常，确诊依赖于发现组织细胞吞噬形态完整的红细胞、白细胞和血小板[1,2]。根据病因不同，可分为原发性（遗传性）HPS及继发性（获得性）HPS两大类。原发性HPS于1952年由Farquhar等[3]首次报道，为少见的常染色体隐性遗传病，每年发病率大约是0.12/10万，多见于2岁以内儿童。获得性HPS由Chandr等[4]于1975年首次报道，多见于成年患者，常继发于感染、肿瘤、自身免疫性疾病和免疫缺陷病，常与EB病毒感染有关。本病少见，发病机制至今尚未完全明确，病死率高，早期常表现为黄疸及肝功能异常，易被误诊为黄疸型肝炎。我们对近年来诊治的5例HPS患者的临床资料进行了分析，以期提高其诊治水平。

资料与方法

一、研究对象 2008年1月至2010年1月我科住院的HPS患者5例，女性3例，男性2例，年龄18～62岁，平均年龄38±14.5岁。患者均以发热、黄疸就诊，门诊以黄疸型肝炎收住院。

二、诊断标准 依据2004年国际组织细胞协会修订的标准[5]，符合以下8条中的5条者作出诊断：即①发热超过1周，体温＞38.5℃；②脾肿大；③血常规示两系或三系血细胞减少（血红蛋白＜90 g/L，血小板＜100×109/L，中性粒细胞绝对值 ＜1.0×109/L）；④血清甘油三酯升高（≥3mmol/L）和（或）纤维蛋白原下降（＜1.5 g/L）；⑤血清铁蛋白升高（≥500μg/L）；⑥可溶性 IL-2受体 CD25升高（≥2400 U/ml）；⑦自然杀伤（natural killer,NK）细胞活性下降或缺乏；⑧骨髓、脾、脑脊液或淋巴结检查发现嗜血细胞现象，未见恶性肿瘤细胞。

三、检测和检查 血常规采用德国Bayer公司ADVIA 120血球分析仪检测；采用日本东芝120全自动生化仪检测肝功能和血脂；采用发色底物法检测凝血酶原时间（德国Stago公司STACR型全自动凝血测定仪及配套试剂）；采用电化学发光法检测铁蛋白（瑞士罗氏公司cobas e 601电化学发光仪及配套试剂）；于清晨空腹用彩色多普勒超声（Voluson 730 EXPERT，探头频率 3.5MHz）测定脾脏厚度。

四、统计学处理 应用SSPS16.0统计软件包进行统计学处理，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、临床表现 5例均表现为发热、黄疸、肝脾肿大。4例体温波动在39℃～41℃，呈弛张热。

二、实验室检查 见表1。骨髓涂片示4例增生活跃，1例增生减低。5例均可见嗜血细胞现象（＞2%，图1、2）。

图1 吞嗜细胞胞浆内可见被吞噬的白细胞、红细胞和血小板（瑞氏染色×1000）

图2 吞嗜细胞胞浆内可见被吞噬的有核红细胞、白细胞及血小板（瑞氏染色×1000）

三、治疗及预后 5例均采用保肝、退黄、抗感染及对症支持治疗。1例治愈，3例死亡，1例自动出院后失访。

讨论

HPS主要分二种类型，即原发性HPS（家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症，FHL）和继发性HPS。原发性HPS系常染色体隐性遗传病，死亡率极高，如果不给予干细胞移植或骨髓移植等有效治疗，患儿一般在发病2个月内死亡。继发性HPS与感染、肿瘤及自身免疫性疾病相关，死亡率也高达20%～70%。HPS的发病机制与免疫调节异常有关，由于CTL和NK细胞的细胞毒途径的免疫下调功能障碍，导致大量激活的淋巴细胞、组织细胞和吞噬细胞积聚，造成组织器官浸润和炎性细胞因子大量释放，引发的一系列临床症状，发病年龄越小，死亡率越高[6]。本组5例均否认家族史，临床检查未发现肿瘤及自身免疫性疾病，诊断考虑感染相关继发性HPS。

本组5例均表现为发热、肝脾肿大、黄疸，肝功异常，铁蛋白升高（＞500ug/L），4例出现甘油三酯升高，血细胞提示三系减少，3例PT延长，FIG降低，临床表现与国外文献报道相仿[7]。5例均出现早期肝功损害，转氨酶升高，胆红素最低212mmol/L，以急性黄疸型肝炎收入院，另外本病临床表现与恶性组织细胞病极为相似，鉴别有赖于骨髓涂片及免疫学检查，由于临床医生对该病普遍认识不足，往往容易误诊。临床遇到发热、黄疸、肝脾肿大，肝功异常伴血细胞减少的患者，应警惕本病可能。

表1 5例HPS患者临床和实验室检查情况

本病发病率低，病情凶险，治疗较困难，原发性HPS病死率几乎100%，主要治疗手段是异基因造血干细胞移植，继发性HPS治疗主要是化学/免疫治疗，主要药物有依托泊

苷、皮质激素、环孢素、丙种球蛋白等[8]。与文献报道比较，本组死亡率偏高，原因可能为本组病情较重，确诊时间较晚及本组未采用化学/免疫治疗等因素有关。

[1]Tsuda H.Hemophagocytic syndrome（HPS） in children and adults.Int J Hematol，1997，65:215-26.

[2]Imashuku S，Teramura T，Morimoto A，et al.Recent developments in the management of haemophagocytic lymphohistiocytosis.Expert Opin Pharmacother，2001，2:1437-1448.

[3]Henter JI，Elinder G，Soder O，et al.Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis.Acta Paediatr Scand，1991，80（4）:428-435.

[4]Chandra P，Chaudhery SA，Rosener F，et al.Transient histocytosis with striking phagocytosis of platelets，leukocytes and erythrocytes.Arch Intern Med，1975，135（7）:989-991.

[5]胡群、张小玲.嗜血细胞综合征诊断指南（2004）.实用儿科临床杂志，2008 23（3）：235-236.

[6]李芳秋、陆瑾、杨敏，等.嗜血细胞综合征发病机制及实验诊断.临床检验杂志，2004 22（1）：53-54.

[7]ShinHJ，Chung JS，Lee JJ，et a.l Treatment outcomes with CHOP chemotherapy in adult patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis.J Korean Med Sci，2008，23（3）:439-444.

[8]Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis.Eur J Pediatr，2007，166（2）:95-109.