我院耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的用药分析

陈文林，杨 青，马传学

徐州市中心医院，徐州 221009

鲍曼不动杆菌为非发酵革兰阴性杆菌，广泛存在于自然界的水及土壤、医院环境及人体皮肤、呼吸道、消化道和泌尿生殖道中，为条件致病菌。主要引起呼吸道感染，也可引发菌血症、泌尿系统感染、继发性脑膜炎、手术部位感染、呼吸机相关性肺炎等，是ICU、呼吸内科、神经外科病人院内感染和病死率高的主要原因之一[1]。碳青霉烯类抗生素具有最广泛的抗菌活性，其对革兰阴性菌产生的ESBLs和AmpC酶都很稳定。但随着碳青霉烯类抗生素在临床的广泛应用，耐碳青霉烯类抗生素的鲍曼不动杆菌也逐渐增加，给临床治疗带来很大难度。目前，对鲍曼不动杆菌感染的治疗已引起密切关注，现将我院2008～2010年耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的用药情况进行调查分析。

1 一般资料

1.1 鲍曼不动杆菌的耐药情况

2008年1月～2010年12月共检出鲍曼不动杆菌427株，对头孢吡肟的耐药率由2008年的39.51%上升到2010年的77.33%，对哌拉西林舒巴坦的耐药率一直保持70%左右，而头孢他啶的耐药率一直保持75%左右。其中耐亚胺培南菌株234株，由2008年的31株到2010年的162株，数量增长了4倍，耐药率由2008年的38.27%上升到2010年的65.59%。三年来有逐步升高的趋势，尤以2010年升高更为显著，具体见表1。

1.2 耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的临床分布

234株耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的科室分布以ICU监护病房为主。监护病房的患者，往往合并多种疾病、机体免疫功能低下、长期应用广谱抗生素、机械通气、人工气道的建立及相关的侵入性治疗，故为院内感染的高发区域。这些患者年龄主要集中在61～80岁这一年龄段，基础疾病多，抵抗力较差，容易导致院内感染[2]。ICU是医院获得性感染的高发区域。多药耐药的鲍曼不动杆菌在危重病患者中感染率高，且近年来呈上升趋势[3]，是抗感染治疗的难点，具体见表2。

表2 234株耐亚胺培南鲍曼不动杆菌科室分布构成比〔株（%）〕

1.3 3年内抗生素消耗情况

从药库管理系统获取2008年至2010年抗菌药物用量，不包括抗菌中成药。根据《药品的解剖学、治疗学、化学分类索引及规定日剂量》（世界卫生组织药物经济合作中心编制，2003版）、www.whocc.no、药品说明书和临床实际使用情况确定各种药物的成人DDD值，以g为单位。用药频率以DDDs表示。DDDs＝药物使用总量/该药品DDD，DDDs值越大，说明药物用药频率越高。见表3。

3年来青霉素类、碳青霉烯类、头孢菌素类抗菌药的DDDs均大幅增加，与耐亚胺培南不动杆菌的增加呈同步趋势。由于2008年卫生部办公厅《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》及2009年卫生部办公厅《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》，均对喹诺酮类抗菌药的使用范围进行限制，左氧氟沙星用量未增加，而加替沙星由于不良反应较多，用量逐年减少。碳青霉烯类抗生素中亚胺培南的用药量基本没有变化，而美罗培南的用量逐年增加，药敏结果表明，对美罗培南耐药的鲍曼不动杆菌，对亚胺培南也耐药。哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮他唑巴坦含酶抑制剂的用药量一直处于较高水平，且2010年用量显著增加。

2 耐亚胺培南鲍曼不动杆菌患者的临床治疗

2.1 耐亚胺培南不动杆菌患者的治疗结果

234位患者在检出耐亚胺培南鲍曼不动杆菌后，主要选择头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林舒巴坦等含舒巴坦的制剂与硫酸依替米星、左旋氧氟沙星联合治疗；采用大剂量亚胺培南或美罗培南联合舒巴坦治疗仍可取得一定的疗效；舒巴坦制剂联合替加环素也可取得一定疗效，但对于使用呼吸机的患者未见明显获益。结果:10例死亡，占总人数的4.3%；72例未愈，占总人数的30.77%；15例患者最终选择放弃治疗，占总人数的6.41%。治愈或者好转的患者人数为137例，占总人数的58.55%。

2.2 药师参与耐亚胺培南鲍曼不动杆菌患者治疗体会

患者1，男，71岁，药物性肝损伤、肺部感染、胸水。胸水培养:鲍曼不动杆菌，对头孢哌酮舒巴坦（舒普深）中介，对其余抗生素全耐药。抗感染方案:头孢哌酮舒巴坦（T）3.0 g，q8 h，莫西沙星 0.4 g，qd，用药第5天，患者体温仍38.9℃。药师建议:停莫西沙星，换用美罗培南2.0 g，维持2 h，q12 h，3天后患者体温下降，拔除引流管，从ICU转入普通病房。

患者2，男，53岁，“因重症肺炎、肺不张、呼衰、食道癌晚期广泛转移”入住呼吸ICU，予呼吸机辅助呼吸。痰培养示:鲍曼不动杆菌，对头孢哌酮舒巴坦（舒普深）中介，其余全耐药。患者上次入住呼吸科普通病房时，采用头孢哌酮舒巴坦（T）3.0 g，q8 h，联合替加环素50 mg，q12 h治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染，疗效非常明显，好转出院，这次医生仍采用上述方案。药师建议，使用呼吸机的患者不宜用替加环素，因2010年9月1日，美国食品药品管理局（FDA）就静脉内注射药物替加环素（tigecycline）的安全性使用问题发布公告，与其他抗生素相比，该药存在更高的死亡风险，特别是使用呼吸机的肺炎患者中最为显著。由于暂无更好的治疗方案，药师的建议未被接受。用药3天体温无改变，仍维持38.5℃左右，5天后患者死亡。

在耐亚胺培南鲍曼不动杆菌患者中，一部分病人由于长期应用抗生素进行治疗，在检出鲍曼不动杆菌的同时，亦检出铜绿假单胞菌、嗜芽窄食单胞菌、肺炎克雷伯菌、洋葱伯克霍尔德菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、多杀巴斯德菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔假丝酵母菌、耐久肠球菌、木糖氧化产碱杆菌、大肠埃希菌等，给临床治疗带来难度。

3 讨 论

鲍曼不动杆菌为非发酵革兰阴性杆菌，属于条件致病菌，是医院感染的重要病原菌。对营养无特殊要求，抵抗力强，在干燥物体表面可存活时间长，可以长时间定植在人的皮肤、黏膜，患者使用的枕头、床单、床垫和呼吸机管道上，导致感染。

碳青霉烯类抗生素具有广谱强大的抗菌效果，对不动杆菌有较好的抗菌活性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、稳定等特点，往往是治疗鲍曼不动杆菌医院感染的首选药物，是临床重要的广谱抗菌药物。但由于鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素敏感率逐渐下降，对其耐药也成为抗感染领域又一严峻挑战。

近年来，随着亚胺培南、美洛培南的临床广泛应用，对其耐药的鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAb）在重症监护室（ICU）中的感染率逐渐升高，引起重症感染。有学者指出[4]，一旦对碳青霉烯类抗生素耐药，则对其他抗生素基本耐药，患者往往死于无药可治。

鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药的机制主要有三种[5]:一是碳青霉烯酶（OXA）的产生及整合子参与耐药基因的转移；二是外膜蛋白的数量减少或缺失，同时伴有高水平β内酰胺酶的产生；三是抗菌药物作用靶位的改变，青霉素结合蛋白（PBP）的缺失和亲和力下降。其中最主要原因是碳青霉烯酶的产生。该酶能够水解至少一种碳青霉烯类抗生素的β-内酰胺酶，包括Ambler分子分类的A、B、D类酶，不动杆菌属中最主要的碳青霉烯酶是D类酶。D类酶按照氨基酸同源性可分为8组，在鲍曼不动杆菌中报道的主要是 OXA-23、OXA-24、OXA-51、OXA-58四组[6]。D类酶对碳青霉烯类抗生素的水解活性较低，对其耐药性的介导常合并外膜通透性降低和（或）外排泵的激活[7]。

舒巴坦作为β-内酰胺酶抑制剂，不但保护了头孢哌酮不被β-内酰胺酶水解，也可以直接作用于细菌的青霉素结合蛋白PBP2，显示出它对不动杆菌的独特杀菌作用[8]，是治疗多重耐药菌甚至耐碳青霉烯类抗生素的鲍曼不动杆菌的较好选择。

总之，对于耐亚胺培南鲍曼不动杆菌感染患者，应加强营养以增强抵抗力，尽量减少侵袭性操作。注重合理的药物选择，在药敏结果未出来之前，经验性用药严格遵循 《抗菌药物临床应用指导原则》；病原学确诊后立即改经验性治疗为靶向治疗，缩窄抗菌谱，选择针对性的敏感抗生素，避免广谱或超广谱治疗方案长时间使用，以减少抗生素选择压力。控制和减少鲍曼不动杆菌流行，除了抗生素合理应用外，积极治疗患者的原发病，缩短住院时间，做好医疗器械、病房的消毒，做好医护人员的肢体卫生也是较为重要的环节。

[1]孟秀芹，王平平.2008～2009年鲍曼不动杆菌临床分布特征及耐药性分析[J]. 当代医学，2010，16（32）:55-6.

[2]万梅玲，杨 青.553株亚胺培南耐药病原菌分布与耐药分析[J]. 抗感染药学，2010，7（1）:48-50

[3]粟 毅.RICU医院获得性鲍曼不动杆菌肺炎49例临床分析[J]. 重庆医科大学报，2009，34（11）:1584-7

[4]Manikal VM,Landman D,Saurina G,et al.Endemic carbapenem-resistant acinetobacter species in Brooklyn,New York,citywide prevalence,interinstitutional spread,and relation to antibiotic usage[J].Clin Infect Dis,2000,31(1)∶101-6.

[5]张 樱.不动杆菌感染及耐药机制的研究进展[J].国外医学·流行病学传染病学分册，2005，32（7）:109-12.

[6]Jan WR,Niels H.OXA type carbapene mases[J].J Antimicrob Chemother,2006,57(3)∶373-83.

[7]周 鹏，洪云月，孙 渊.碳青霉烯类药物安全性与细菌耐药性研究进展[J]. 医学导报，2010，6（29）:750-3.

[8]张婴元，张敬德，周 乐，等.头孢哌酮-舒巴坦体外抗菌作用研究[J]. 中华内科杂志，1995，34（10）:676.