双药方案对比单药方案治疗老年晚期非小细胞肺癌的Meta分析

许崇安 昌子又 王小杰 李琳 齐海燕 刘艳

随着人口预期寿命的大幅度提高，其患癌症风险亦随之增加，导致老年人肺癌发病率明显上升[1]。在被确诊的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中年龄超过65岁的比例超过50%，其中70岁以上者占30%-40%[2,3]。因此针对这一群体的治疗凸显重要。临床研究[4,5]表明含铂双药方案优于单药或三药联合方案，但由于纳入和排除标准等限制，老年肺癌在临床试验中的代表人数不足。因此，含铂双药方案仅被证实是适合非老年的晚期NSCLC患者的标准一线化疗方案[6,7]，而老年晚期NSCLC最佳治疗方案仍在争议中。

目前的证据[8-10]表明，与最佳支持治疗相比第三代化疗药物（长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇和多西紫杉醇）单药化疗不但能够延长老年晚期NSCLC患者的生存期，还能提高其生活质量。因此，多数老年晚期NSCLC患者首选第三代化疗药物单药化疗。但也有研究[11-13]表明双药方案联合化疗对老年晚期NSCLC患者同样有效，且毒性可耐受。为明确双药方案与单药方案在治疗老年晚期NSCLC患者中哪一种更具优越性，本研究运用Cochrane系统评价的方法比较两者在有效性和安全性方面的差异，以期为临床决策提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究设计 随机对照试验（radonmized controlled trails,RCTs），无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 纳入标准：①病理/经细胞学证实的IIIb期-IV期NSCLC；②既往未接受过其它抗肿瘤治疗并且无化疗禁忌症；③美国东部肿瘤协作组-体力状况（Eastern Cooperative Oncology Group-performance status, ECOG-PS）评分≤2分；④年龄≥65岁。排除标准：①伴有严重内科疾病及感染；②同时伴随其它恶性肿瘤；③肺癌为其它肿瘤转移病灶；④动物实验和体外试验。

1.1.3 干预措施 试验组采用以第三代化疗药物为基础的双药方案化疗，对照组采用单药化疗。

1.1.4 结局指标 1年生存率（化疗后仍然存活1年的患者比例）；化疗有效率（objective response rate, ORR），ORR是指化疗2个周期后按照WHO或RECIST标准达到完全和部分缓解所占的比例；毒副反应，包括血液学毒性和胃肠道反应及神经毒性。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBMdice），检索时间从建库至2011年11月。检索词包括：non-small cell lung cancer、non small cell lung cancer、non small cell lung carcinoma、non small cell lung carcinomas、non small cell lung、NSCLC、malignant epithelial tumor、elderly、pharmacotherapy、antineoplastic combined chemotherapy、非小细胞肺癌、老年、药物治疗、抗肿瘤药物联合化疗等。RCTs检索策略遵循Cochrane系统评价手册5.0，其它检索采用主题词与自由词结合的方式，并根据具体数据库调整，所有检索策略通过多次预检索后确定。同时通过手工搜索相关书籍，挑选相关文章和已发表的文章来补充结果。追查已纳入文献的参考文献，与本领域的专家、通信作者等联系，以获取以上检索未发现的相关信息。当1个会议的摘要与1篇全文都提到了相同的试验时，只评估全文。当2个或更多文章报道相同的数据时，只评估最近、最新的数据。文献语种限中文和英文。

1.3 文献筛选和资料提取 两名研究者交叉核对纳入研究的结果，对有分歧者通过讨论或由第三名研究者仲裁解决。提取的信息资料主要包括：第一作者姓名、发表的杂志和日期、患者的年龄、使用的药物和剂量、患者的数目、1年生存率、ORR以及发生3/4级毒副反应患者的比例。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane Handbook 5.0对纳入研究进行方法学质量评价，内容包括：①采用何种随机方法，方法是否正确；②是否进行分配隐藏，方法是否正确；③是否采用盲法，对哪些病例实施了盲法；④有无失访和退出，是否采用意向性（intent-to treat, ITT）分析。依据评价结果，将纳入文献分为A、B、C三个等级。

1.5 统计学分析 采用Stata 11.0软件进行数据分析。双药化疗组作为试验组，单药化疗组作为对照组。在meta分析中如果1个试验中有2个以上不同化疗方案的比较，则分别给试验组或对照组的数目记为2次或更多次，因此，实际上比较的组数要多于包含的试验数目。计数资料采用比值比（odds ratio, OR）为疗效分析统计量，各效应量均以95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。若P＞0.1和I2＜50%时，采用固定效应模型进行分析；若存在统计学异质性（P＜0.1, I2＞50%）时，分析异质性来源，确定是否能采用随机效应模型。如果研究间存在明显的临床异质性，只对其进行描述性分析。必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 检索结果 按照检索策略和资料收集方法（图1）共查到相关文献1,295篇，通过排除重复、阅读文题、摘要和全文后最终纳入12项RCTs研究[14-25]。所有的数据均从纳入试验中提取。在这些试验中共有2,306例患者，1,055例患者接受了以第三代化疗为基础的双药方案化疗，1,251例患者接受了单药方案化疗。12项试验中有3项试验最低年龄限制是65岁[18,19,22]，其余9项试验最低年龄限制都是70岁。因为有3项试验有多于2个的对比组[15,16,18]，因此进行对比的组数共有17组。纳入研究的一般特征见表1。

2.2 纳入研究质量评价 9项研究的质量被评为“B”级，3项研究的质量被评为“C”级（表2），尽管所有研究均未提及盲法，且仅1项研究提及分配隐藏，但不会对本研究主要结局指标（1年生存率）产生影响，因此，本研究可信度较高。

2.3 有效率 各研究之间无异质性，采用固定效应模型。12项试验的17个对比组的meta分析（图2）表明，与单药化疗相比，双药化疗明显提高了老年晚期NSCLC患者的有效率（OR=1.80, 95%CI: 1.50-2.17, P＜0.000,1）。

2.4 生存率 各研究间存在明显的异质性（P=0.04,I2=42%），进一步亚组分析显示8项[17,18,20-25]含铂双药方案各研究间无异质性（P=0.363, I2=8.6%），采用固定效应模型合并分析显示，与单药化疗相比含铂双药化疗明显提高了老年晚期NSCLC患者的1年生存率（OR=1.55,95%CI: 1.18-2.03, P=0.001）。4项（8个对比组）[14-16,19]非铂双药方案各研究间存在异质性（P=0.003, I2=55.7%），进一步行敏感性分析，将异质性较大的Gridelli等[15]研究中的吉西他滨联合长春瑞滨对比长春瑞滨单药组剔除后，不但消除了非铂双药方案的异质性，同时也消除了所有试验其余16个对比组之间的异质性。meta分析显示非铂双药方案（OR=1.38, 95%CI:1.10-1.73, P=0.006）和所有采用双药方案化疗的老年晚期NSCLC患者的1年生存率均明显高于单药化疗者（OR=1.45, 95%CI:1.22-1.72,P＜0.000,1），见图3。而Gridelli等[15]研究中的吉西他滨联合长春瑞滨组与长春瑞滨单药组的1年生存率相比无统计学差异（OR=0.70, 95%CI: 0.48-1.03, P=0.069）。

2.5 毒副反应 由于铂类药物的毒副反应与其它药物明显不同，故将含铂方案和非铂方案的毒副反应分组分析。

2.5.1 含铂双药方案的毒副反应 4项试验[17,21,24,25]报道了3/4级贫血的发生率，4项试验[20,21,23,25]报道了3/4级中性粒细胞减少的发生率，7项试验[17,20-25]报道了3/4级血小板减少的发生率，6项试验[17,20-23,25]报道了3/4级恶心、呕吐的发生率，4项试验[20,21,23,25]报道了3/4级神经毒性的发生率。meta分析结果显示含铂双药方案更易发生3/4级贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和神经毒性（表3）。

2.5.2 非铂双药组毒副反应 纳入研究[14-16,19]均报道了3/4级贫血、中性粒细胞减少、血小板减少及恶心、呕吐的发生率，3项研究[15,16,19]报道了3/4级神经毒性的发生率。meta分析结果显示非铂双药化疗组3/4级毒副反应的发生率与单药化疗组相似（表4）。

图1 纳入研究流程图Fig 1 Trials enrolled in the study

图2 双药方案与单药方案治疗老年晚期非小细胞肺癌患者的有效率。G：吉西他滨；V：长春瑞滨；T：紫杉醇；D：多西紫杉醇；P：顺铂；C：卡铂；Ox：奥沙利铂。Fig 2 Comparison of the overall response rate between doublet arms and singleagent arms of the elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. G:gemcitabine； V: vinorelbine； T: Taxol (paclitaxel)； D: docetaxel； P: cisplatin； C: carboplatin； Ox: Oxaliplatin.

表1 纳入研究的一般特征Tab 1 The characteristics of included studies

表2 纳入研究的方法学质量Tab 2 Quality assessment of methodology of included studies

图3 双药方案与单药方案治疗老年晚期非小细胞肺癌患者的1年生存率。G：吉西他滨；V：长春瑞滨；T：紫杉醇；D：多西紫杉醇；P：顺铂；C：卡铂；Ox：奥沙利铂。Fig 3 Comparison of the 1-year survival rate between doublet arms and singleagent arms of the elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. G:gemcitabine； V: vinorelbine； T: Taxol (paclitaxel)； D: docetaxel； P: cisplatin； C: carboplatin； Ox: Oxaliplatin.

图4 漏斗图Fig 4 Funnel plot

表3 含铂双药与单药化疗的3/4级毒副反应Tab 3 Comparison of Grade 3/4 toxicity between platinum-based doublet arms and single-agent arms in trials

表4 非铂双药与单药化疗的3/4级毒副反应Tab 4 Comparison of grade 3/4 toxicity between non platinum-based doublet arms and single-agent arms in trials

2.6 发表偏倚 采用漏斗图对纳入文献潜在的发表偏倚进行检验（图4），漏斗图图形基本对称，提示发表偏倚的可能性较小。

3 讨论

随着年龄的增长，化疗危险性亦随之增加[26]，因此，高龄在很多癌症中被当作化疗尤其是联合化疗的绝对或相对禁忌症。但是，由于老年患者是一组异质人群，其生理年龄和实际年龄差异很大，因此单凭年龄并不能决定一个患者是否接受化疗[27]。研究[28-32]表明老年晚期NSCLC患者不但对单药化疗，甚至对双药化疗也有很好的疗效和耐受性。在包括年龄无上限的老年患者的几项大型随机试验[30-34]中，回顾性亚组分析结果显示，采用含铂双药方案化疗的老年晚期NSCLC患者不但肿瘤反应率和总生存与年轻患者相似，而且毒性反应也与年轻患者相似，并没有明显影响老年患者的生活质量。这些数据虽然支持了老年患者使用含铂双药方案化疗的可行性，但是由于他们在试验中的代表人数不足，仅占试验的一小部分，而且是被精心挑选出的能更好耐受化疗的老年群体，并不能代表整个老年人群。因此，双药方案作为老年患者一线优选方案的证据尚不充分，为评价双药方案在治疗老年晚期NSCLC患者中的疗效是否优于单药化疗而进行了本项研究。

研究结果显示，与单药相比双药化疗能够明显提高老年晚期NSCLC患者的有效率。由于各研究间的1年生存率有异质性而进行了亚组分析，结果表明含铂双药各研究间无异质性，合并分析显示与单药化疗相比含铂双药化疗提高了老年晚期NSCLC患者的1年生存率，但也更易发生3/4级血液学和神经毒性。而非铂双药方案各研究间仍存异质性，进一步行敏感性分析发现，剔除异质性较大的Gridelli等[15]研究中的吉西他滨联合长春瑞滨对比长春瑞滨单药组后，不但非铂方案之间异质性消除，而且其余16个对比组间的异质性也随之消除。meta分析显示，16个对比组中双药化疗组的1年生存率明显高于单药化疗组；而非铂双药化疗组不但1年生存率明显高于单药化疗组，而且3/4级毒副反应的发生率亦未增加。

尽管本文只纳入了II期/III期RCTs，但在提取数据中，年龄的异质性导致了患者的选择偏倚。在选定的试验中因有2项试验[16,19]的纳入对象中包含了部分体力状态差的年轻患者，导致了研究人群的异质性。但是，由于体力状态差的年轻患者仅占小部分，而且体力状态差亦预示着预后差[27,35]。因此，这种选择偏倚可能对研究结果的影响甚小。虽然不同化疗方案之间可能存在异质性，但有研究[36]表明不同双药方案之间有效率和生存率无统计学差异，因此，不同化疗方案的差异对本研究结果的影响可能较小。

本项研究的质量也受到一些限制，虽然发表偏倚较小，但是由于本项meta分析不是基于个体患者资料的数据，而仅仅是从公开发表的文献中提取的数据，因此，治疗效果有可能被过高估计。虽然研究中制定了严格的纳入标准，但各个研究中病例的选择差异、试验设计、药物剂量以及不同药物的联合作用均可产生异质性；并且由于研究结果发表的选择性偏倚，如报道副作用的试验数量少，异质性即使不明显也会显现出来，因此，必须谨慎解释评估的结果。

目前的证据表明，第三代化疗药物单药化疗是非选择的老年晚期NSCLC患者可选择的方案之一，而含铂双药方案作为老年晚期NSCLC患者一线优选方案的证据仍不充分。尽管本项研究显示，含铂双药方案有更高的有效率和生存率，但其毒副反应亦相应增加，因此我们认为可作为体力状态较好患者的选择方案之一；而非铂双药方案不但化疗有效率和1年生存率高于单药化疗组，而且副作用轻微，更适合作为老年晚期NSCLC一线化疗方案。

本次荟萃分析使我们充分认识到，不加选择地将老年晚期NSCLC患者定义为可以或不可以接受单药或双药化疗都是不妥的，应根据老年患者的生理学特性和老年患者的异质性，充分考虑到药物的预期毒性、药代动力学、器官功能和并发症以及患者的意愿进行综合评估化疗的风险/获益比，以使老年晚期NSCLC患者最大获益。今后应进一步开展针对老年晚期NSCLC患者设计的前瞻性随机对比双药与单药的临床试验，为临床决策提供更有说服力的参考依据。