原发性肺肉瘤19例临床分析

刘坤 李为民

原发性肺肉瘤（primary pulmonary sarcoma, PPS）非常少见，国外文献报告PPS占肺部原发性恶性肿瘤的1%-4%[1,2]，国内报告为0.7%-3.6%[3,4]，多数为个案报告。本研究分析四川大学华西医院1996年-2011年经病理证实的19例PPS患者的临床资料并进行文献复习，以加深对本病的了解，为临床早期诊断、治疗提供更全面的参考依据。

1 临床资料

1996年-2011年四川大学华西医院共有19例患者经病理确诊为PPS，其中男性12例，女性7例，性别比1.7:1；年龄1岁-68岁，其中41岁-68岁者占57.9%，平均年龄41岁。所有患者均进行了临床症状、影像学表现及病理学检查的总结，包括性别、年龄、临床症状、入院诊断、出院诊断、肿瘤部位、形状、大小、肿瘤边缘情况、内部是否有空洞、钙化、增强扫描是否强化、有无胸腔积液以及其病理组织学、免疫组化和治疗方法，同时对其中17例进行了随访。

2 结果

2.1 临床症状 主要症状包括咳嗽、咳痰、咯血、发热、胸痛、呼吸困难，其中咳嗽13例（68.4%）、咳痰10例（52.6%）、咯血7例（36.8%）、发热3例（15.8%）、胸痛5例（26.3%）、呼吸困难8例（42.1%），2例患者无明显临床症状，均为体检时影像学检查发现肿瘤（10.5%），1例为声音嘶哑（5.3%）。在治疗过程中所有患者的症状都随着病情的发展而变化，并非固定不变。

2.2 影像学表现 19例患者均行胸部CT增强扫描。影像学检查（表1）示病变部位：左肺12例（63.2%），右肺7例（36.8%）；病灶形状：17例为包块影，2例为斑片影；病灶大小：肿瘤直径≤5 cm者5例（26.3%），肿瘤直径＞5 cm且≤10 cm者8例（42.1%），4例患者肿瘤巨大（肿瘤直径＞10 cm）占21.1%；病灶边缘：6例病灶边缘清楚（31.6%），13例病灶边缘模糊（68.4%），其中8例见毛刺征（42.1%）；4例病灶内部可见空洞（21.1%），2例病灶可见钙化（10.5%）；6例患者有胸腔积液（31.6%）；CT增强扫描：9例患者其病灶有强化（47.4%），均为病灶不均匀强化。

2.3 病理学类型 经病理学检查证实19例原发性肺肉瘤中滑膜肉瘤5例（26.3%），平滑肌肉瘤4例（21.1%），恶性纤维组织细胞瘤3例（15.8%），胸膜肺母细胞瘤2例（10.5%），横纹肌肉瘤2例（10.5%），纤维肉瘤1例（5.3%），腺泡状软组织肉瘤1例（5.3%），软骨肉瘤1例（5.3%）。

2.4 免疫组化检测 本研究中19例患者有18例行免疫组化染色，另有1例肺软骨肉瘤未做免疫组化直接行石蜡切片以进行组织学诊断。18例患者的免疫组化结果显示，细胞角蛋白（cytokeratin, CK）（-）11例/16例，阴性率为68.8%；上皮膜抗原（epithelial membrane antigen,EMA）（-）9例/13例，阴性率为69.2%；波形蛋白（vimentin, Vim）（+）11例/11例，阳性率为100%；结蛋白（desmin, Des）（+）7例/16例，阳性率为43.8%；S-100蛋白（S-100 protein, S-100）（-）16例/17例，阴性率为94.1%；平滑肌抗原（smooth muscle antigen, SMA）（-）8例/11例，阴性率为72.7%。

表1 患者基本情况及影像学表现Tab 1 Basic information and imaging findings of the patients

5例滑膜肉瘤中Vim阳性率100%（3/3），EMA阳性率、CK阳性率、S-100阴性率均为80%（4/5），Des阴性率和CD99阳性率为100%（4/4），2例检出SS18基因易位。

4例平滑肌肉瘤中Vim阳性率（2/2）、Des阳性率（3/3）、肌特异性肌动蛋白（muscle specific actin, MSA）阳性率（2/2）、SMA阳性率（3/3）、S-100阴性率（4/4）均为100%，CK阳性率为50%（1/2）。

3例恶性纤维组织细胞瘤中Vim阳性率、EMA阴性率、CK阴性率、S-100阴性率、Des阴性率100%、SMA阴性率均为100%（3/3）。

2例胸膜肺母细胞瘤中Vim阳性率100%（1/1），EMA阴性率、CK阴性率、 Des阳性率均为100%（2/2）；肌细胞生成素（Myogenin） 1例为（+），1例为部分（+）。

2例横纹肌肉瘤中Des阳性率、Myogenin阳性率、CK阴性率均为100%（2/2）。

1例纤维肉瘤中Vim（+）、S100（-）、SMA（-）、Des（-）、CD34（-）、EMA（-）、CD56（+）、CK（-）、CD5（-）、CD23（-）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）（-）、CD20（-）。

1例腺泡状软组织肉瘤中Vim（+）、Des（-）、Myogenin（-）、CK（-）、EMA（-）、S-100（-）、CD68（-）、NSE（+）。

2.5 入院诊断 入院时仅有1例患者在门诊经纤维支气管镜病检明确诊断，15例患者入院诊断均怀疑是肺癌（占78.9%），1例患者诊断为肺脓肿，1例患者诊断为肺大疱，1例患者诊断为结核性胸膜炎。

2.6 治疗 17例患者行手术治疗（89.4%），其中11例行淋巴结清扫术，除1例因肿瘤太大仅行部分切除术，其余均为根治性手术。术后4例患者接受化疗，1例接受放疗；1例行支气管动脉化疗药物灌注术；1例经皮肺穿刺病理学检查确诊后放弃治疗要求出院。

2.7 随访 19例原发性肺肉瘤患者中随访17例，失访2例，随访率89.5%（表2）。17例患者中中位生存时间为18个月。除1例目前术后生存7个月，其余16例均死亡：死于呼吸衰竭6例，死于严重咯血1例，死于远处脏器转移3例（1例全身转移，1例脑转移，1例左侧肾上腺转移），死于胸内转移4例（2例胸膜转移，2例对侧肺部转移），死于肿瘤复发2例（手术切除并且术后症状改善2个月以上在支气管残端又发现性质相同的肿瘤）。生存期≤1年者7例（41.2%），生存期≤3年者12例（70.6%），生存期≤5年者14例（82.4%），生存期超过5年者2例（11.8%）。

3 讨论

PPS是一种极少见的恶性肿瘤，起源于肺实质、支气管壁、血管壁和支气管软骨等处的间叶组织，可发生于任何年龄，好发于17岁-67岁，尤其以41岁-46岁居多，多见于青壮年，发病年龄较原发性支气管肺癌年轻，易误诊为肺癌或纵隔良性疾病。男性多于女性，但两性发病率差异不如肺癌明显，文献报告为1.2:1-1.7:1[2]。本研究中19例PPS患者平均发病年龄41.4岁，男女比为1.7:1，与文献一致。

从组织学上通常将PPS归类为恶性纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤和纤维肉瘤等。文献[1,5]报道最多的是平滑肌肉瘤，其次是恶性纤维组织细胞瘤。2004年WHO[6]将PPS分为血管肉瘤、胸膜肺母细胞瘤、滑膜肉瘤、肺动脉肉瘤、肺静脉肉瘤等。本研究中滑膜肉瘤最多见，其次为平滑肌肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤，与文献报道不一致。

PPS的临床症状与肿瘤的性质、部位、大小及生长速度有关，主要临床症状为咳嗽、痰中带血及胸痛，部分患者无症状。本研究中2例患者无明显临床症状，为体检时影像学检查发现肿瘤，均为周围型肿瘤且直径＜5 cm，与文献相符。周围型PPS患者早期多无明显症状，出现症状时肿瘤多已很大，而中央型肿瘤患者症状出现较早。当肿瘤增大压迫或侵袭支气管，则会引起严重的咳嗽、咳痰或咯血，肿瘤累及胸膜时可出现胸痛。本研究中肿瘤累及肺门区的患者其临床症状均较周围型的患者明显，但差异无统计学意义（P=0.13），可能因病例数较小，且临床症状同时受肿瘤性质、大小等因素影响所致。

PPS通常首先由影像学检查所发现，其胸部影像学检查多表现为边缘光滑的分叶状类圆形肿块影，密度多均匀，少数病例有毛刺征，肿瘤呈膨胀性生长，偶有跨叶生长，可侵袭周围组织。PPS以周围型为主，直径较大，一般＞5 cm，甚至可占据整个肺叶[7]。本研究中2例胸膜肺母细胞瘤患者，其病灶几乎占据一侧胸腔。肺肉瘤表面常有包膜或假包膜形成，肿块中央常见低密度坏死灶，多可见钙化[8]。增强扫描后病变多呈不均匀强化，肺癌常表现瘤体均匀强化或瘤体内点线状、斑片状强化，据此可作鉴别。PPS极少累及淋巴结，肿瘤靠近胸膜者，常累及脏层胸膜，出现胸腔积液[9]。中央型PPS影像学表现缺乏特征性，表现为肺门区支气管内结节或周围肿块，向腔内外生长，生长缓慢，常有阻塞性炎症及阻塞性肺不张，易与肺癌混淆[10]。本研究中11例为周围型（57.9%），8例为中央型（42.1%），9例患者CT增强扫描病灶呈现不均匀强化，瘤周多可见到不规则厚片状或环形强化，中央区域强化不明显，出现液化坏死者可见低密度影，出现钙化灶则呈高密度影。

表2 患者的临床症状、病理诊断、治疗方式及生存期Tab 2 Clinical characteristics, pathology diagnosis, treatment and survival time of the patients

PPS的确诊主要依靠细胞形态学和免疫组织化学。PPS很少侵犯支气管上皮，故痰脱落细胞学检查阳性率较低。中央型肺肉瘤经纤维支气管镜多可见支气管受压、变窄，其内可见新生物，触之易出血，但纤维支气管镜活检通常因取得组织较少而诊断困难。经皮肺穿刺适用于周围型肺肉瘤，但也常因取得坏死组织或组织较少细胞学检查易被误诊为肺癌。因PPS肺门及纵隔淋巴结转移少见，故电视纵隔镜检查意义不大。Janssen等[2]认为胸腔镜手术除可取活检外还可观察肿瘤对周围组织的浸润，对诊断有帮助且可避免诊断性开胸手术。PPS的确诊依赖病理学检查。PPS实质呈鱼肉状，切面常见出血、坏死。本研究中手术切除的PPS肿瘤组织大多质脆，触之易出血，剖开包块，切面似鱼肉样，部分肿瘤内部有大量坏死组织，呈豆渣样，与文献相符。由于在光镜下PPS易与肉瘤样癌、癌肉瘤相混淆，因此相关标记物的免疫组化染色，有助于排除上皮来源可能及间叶成分的确定[11,12]。肺肉瘤免疫组化一般表现为Vim（+）、Des（+）、CK（-）、EMA（-）、S-100蛋白（-）。Vim存在于几乎所有的间叶细胞中，是一种良好的间叶来源肿瘤标记物，多用于肉瘤与癌的鉴别，与CK一起应用可以区分绝大多数上皮和间叶来源的肿瘤；Des是肌源性分化的特异性标记物；CK和EMA是上皮相关标记物，但在滑膜肉瘤中也有表达；SS18基因易位是滑膜肉瘤的特异性分子标记[13]。本研究中Vim阳性率100%，Des阳性率43.8%（肌源性肺肉瘤中Des阳性率100%），CK阴性率68.8%，EMA阴性率69.2%， S-100阴性率94.1%，与文献相符。

PPS呈膨胀性生长，多与周围组织分界清楚，表面常有包膜或假包膜形成，因此手术切除率较高，首选根治性手术，并根据具体情况行淋巴结清扫术、胸导管结扎术及胸膜粘连松解术。相对手术禁忌症为：①癌症晚期，全身广泛转移，多器官功能衰竭者；②凝血功能障碍、有严重出血倾向者；③全身一般情况差，不能耐受手术者。经完全切除者生存率明显高于放疗和未经治疗者[12]，但在手术方式的选上择尚存分歧。Trassard等[14]认为PPS局部切除或肺段切除同根治性切除效果相同，但一般因肿瘤较大不宜行局部楔形切除或肺段切除。Halyard等[15]认为本病有局部复发倾向，行根治性切除更为可靠。PPS淋巴结转移较少见，对于是否进行区域淋巴结清扫应根据具体情况进行判断。Bacha等[16]对3例PPS侵犯肺动、静脉或心房者，在体外循环下切除肿瘤取得了较好效果。亦有报道[17]对部分恶性程度较高的肺肉瘤进行术前化疗。一般认为放疗对PPS有一定的治疗价值，化疗效果不理想。高度恶性的肺肉瘤预后不良，可尝试给予辅助治疗。有明显外侵等无法彻底切除并有淋巴结转移的病例可以考虑术后放、化疗。PPS对单纯放疗或化疗敏感性不高，目前尚无标准化疗方案，多参照非小细胞肺癌。本研究中17例PPS患者不同治疗方式（根治性切除、根治性切除+淋巴结清扫术、根治性切除+淋巴结清扫术+术后放疗或化疗、支气管动脉化疗药物灌注术、部分切除术）的预后差异均未发现统计学差异（P=0.89），考虑其原因主要为病例数较少以及预后受肿瘤组织学类型、部位、大小、患者体质等多因素影响，需大量病例其差异才能达到统计学意义。

PPS的预后文献报道不一。有报道[15]认为PPS恶性程度较低、病程进展较肺癌缓慢，生存期较肺癌长，5年生存率为45%左右。国内有文献[18]报道认为其预后较肺癌差，大部分患者术后2年内多因为远处脏器转移而死亡[19]。影响PPS预后的因素有肿瘤的组织学类型、恶性程度、大小、部位、切除是否彻底及有无远处转移[20]。PPS的预后分析必须考虑其组织学类型，Janssen等[2]报道肺恶性纤维组织细胞瘤、肺滑膜肉瘤、肺平滑肌肉瘤的5年生存率分别为30%、50%和60%。肿瘤直径＞5 cm者预后不良[21]。本研究中预后较文献报道差，可能由于未能早期发现，诊断时肿瘤已较大或已远处转移以及切除不完全所致。

综上，PPS非常少见，单纯根据患者临床症状和影像学表现易误诊，确诊依赖病理学检查尤其是免疫组化。PPS首选手术治疗，可辅以化疗和放疗，预后差，提高对本病的认识，熟悉本病的诊断，尽早手术并完全切除病灶有助于改善预后。