含铋剂四联疗法作为一线方案根除幽门螺杆菌的临床研究

章金艳，刘 明，栗 华，郑建玮，林冠霞，陈雅真

(厦门大学附属第一医院消化内科，福建 厦门 361003)

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是某些上消化道疾病，如慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等的重要致病菌，因此根除H.pylori已成为治疗和预防这些疾病的重要措施[1]。目前H.pylori根除的经典一线方案为含质子泵抑制剂(PPI)和两种抗生素(克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑三种中的两种)的标准三联疗法，但是随着H.pylori耐药菌株的不断出现，标准三联疗法获得的初治根除率逐渐下降，导致根治失败[2]，因此在临床上需要新的一线治疗方案以提高其根除率。国内研究表明，对甲硝唑或克拉霉素耐药的H.pylori菌株，加用铋剂后，H.py⁃lori可变成敏感[3]，因此在标准三联方案中加用铋剂可能会提高H.pylori根除率。本研究采用标准三联疗法加用铋剂(埃索美拉唑+克拉霉素+阿莫西林+果胶铋)组成的四联10 d疗法用于H.pylori感染患者初次治疗，与标准三联疗法对比，以观察其抗H.pylori疗效和不良反应发生率。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2010年3月至2011年8月因消化不良症状在我科接受胃镜检查的患者共140例。入选标准：(1)年龄18～70岁；(2)电子胃镜和病理检查确诊为消化性溃疡或慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂；(3)胃黏膜组织快速尿素酶试验阳性或13C-尿素呼气试验阳性；(4)既往未接受过抗H.pylori根除治疗；(5)治疗前2周内未使用过质子泵抑制剂、铋剂或抗生素治疗；(6)治疗前4周内未使用过非甾体类抗炎药。排除标准：(1)有胃部手术史者；(2)有重要脏器如心、肺、肝、肾功能不全者；(3)有对本研究相关药物过敏史者；(4)酗酒或滥用药物者；(5)处于怀孕及哺乳期的妇女。所有病例均知情同意参与此项研究。

1.2 药品 埃索美拉唑片由阿斯利康制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20046379，每片20 mg；阿莫西林胶囊由哈药集团制药总厂生产，批准文号：国药准字H23020932，每片0.25 g；克拉霉素分散片由江西制药有限责任公司生产,批准文号：国药准字H20030182，每片250 mg；果胶铋由广东彼迪药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20059181，每粒50 mg。

1.3 治疗方案 140例患者随机分为两组，每组各70例。三联治疗组：埃索美拉唑片20 mg bid+克拉霉素分散片500 mg bid+阿莫西林胶囊1.0 g bid，口服治疗7 d。四联治疗组：埃索美拉唑片20 mg bid+克拉霉素分散片500 mg bid+阿莫西林胶囊1.0 g，bid+果胶铋150 mg tid，口服治疗10 d。埃索美拉唑片、果胶铋饭前口服，克拉霉素分散片、阿莫西林胶囊均饭后口服。

1.4 结果判定 治疗结束6周后复查13C-尿素呼气试验，阴性为H.pylori根除成功，阳性为根治失败。同时观察治疗过程中的不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS16.0软件进行统计学分析，统计方法包括按意向治疗(Intention-to-treat，ITT)分析和按方案(Per protocol，PP)分析。按ITT分析纳入入选本研究，并至少服用过一次药物的病例，失访患者归入未治愈。按PP分析仅纳入接受H.pylori复查，并至少完成75%疗程的患者；计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组均数间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 符合条件的患者共140例，年龄18～70岁，其中男82例，女58例。分组后两组在年龄、性别、病因构成上差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较(例)

2.2 依从性比较 四联治疗组70例，3例患者失访，完成治疗及随访67例，完成率为95.7%；三联治疗组70例，2例患者失访，完成治疗及随访68例，完成率为97.1%；两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 H.pylori根除率 两组H.pylori根除率比较见表2。按PP分析，三联组和四联组H.pylori的根除率分别为76.5%和92.5%，两组间差异有统计学意义(χ2=6.632，P=0.010)；按ITT分析，三联组和四联组H.pylori的根除率分别为74.3%和88.6%，两组间差异有统计学意义(χ2=4.723，P=0.030)。按两种分析两组间根除率差异均有统计学意义(P＜0.05)，提示四联疗法对H.pylori根除率优于标准三联疗法。

表2 两组患者H.pylori根除率比较

2.4 不良反应 三联治疗组共有4例(5.7%)出现不良反应，其中1例出现轻度腹泻，1例出现恶心，2例出现腹部不适；四联治疗组5例(7.1%)出现不良反应，其中2例出现纳差、恶心，1例出现味觉异常，1例出现轻度腹泻，1例出现便秘。两组患者均无严重不良反应发生，停药后数天内以上症状自行消失。两组间不良反应比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨 论

自从1983年澳大利亚学者Warren和Marshall成功培养出H.pylori以来，国内外大量的研究证实H.pylori感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等上消化道疾病的发病密切相关，1994年世界卫生组织(WHO)将H.pylori列为Ⅰ类致癌因子[1]。目前全球约有半数人口感染H.pylori我国H.pylori感染率为40%～90%，平均为59%。近30年来H.pylori感染一直是研究最热门的课题之一，而其治疗是该研究领域中的重点和热点。

目前国内外许多共识意见均推荐含PPI和两种抗生素(阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑中的两种)的标准三联疗法作为H.pylori根除治疗的一线方案[4-5，9]。但是随着H.pylori根除治疗的普及和抗生素的广泛使用，其根除率在逐年下降[2]。有多种因素可能导致标准三联疗法治疗失败，H.pylori对抗生素耐药是其根除失败主要原因。我国的多中心临床研究显示H.pylori对克拉霉素、甲硝唑的耐药率高，分别达到27.6%、75.6%，按ITT分析H.pylori根除率已低于80%[6]，按Graham等[7]提出的评分系统，属于F级(ITT＜80%)，而理想的H.pylori根除方案应该在90%以上，因此在临床实践中需要寻找新的治疗方案。序贯疗法(PPI+阿莫西林治疗5 d后继以PPI+克拉霉素+甲硝唑或替硝唑治疗5 d)、伴同疗法(PPI+三种抗生素治疗7～14 d)是近年出现的方案[8]。序贯疗法对初治患者有较高的根治率(大于90%)，但多数临床研究是在意大利进行的，在亚洲的研究结果并未提示序贯疗法较标准三联疗法有优势，当前的亚太共识意见认为，在亚洲目前资料尚不足以推荐序贯疗法可作为替代的一线方案[9]；对于伴同疗法，多项研究显示可获得高效的根治率，但对于中国患者而言，采用铋剂替代一种抗生素可能更为妥当，可减少不良反应，也为补救治疗选择抗生素留下更多余地。

传统的含铋剂四联疗法由PPI、铋剂、甲硝唑和四环素组成，采用Meta分析[10]比较了用此疗法与标准三联疗法根除治疗H.pylori的相关文献，结果提示两种疗法的根除率差异无统计学意义(分别为78.3%、77.0%)，并且四环素肝肾副作用大、服药较繁琐。目前在我国甲硝唑耐药率高，这些在很大程度上限制了其使用，因此我们不必采用传统的含铋剂四联疗法，可选择标准三联加铋剂的四联疗法，希望提高H.pylori的根除率。体外实验表明[3]：铋剂不仅对抗生素敏感的H.pylori菌株有杀灭作用，而且对克拉霉素或甲硝唑耐药的菌株也有体外杀菌作用，在耐药的菌株中加用铋剂后，H.pylori可变成敏感菌株，提示在标准三联治疗方案中加用铋剂有望提高H.pylori根除率，这为含铋剂四联疗法用于一线治疗提供了理论依据。临床研究中，我国学者郑青等[11]比较了标准三联7 d方案和在标准三联基础上加用铋剂的四联7 d方案对H.pylori感染患者进行初除治疗的疗效，结果显示两组间根除率差异无统计学意义；但Dehghani等[12]分别用含铋剂四联疗法和两种三联疗法初治H.pylori感染患者，结果表明含铋剂的四联疗法根除率为91.9%，显著高于三联组(82.1%和80.5%)，提示在PPI三联方案中加用铋剂可有效地提高H.pylori的根除率。新近Sun等[13]比较了“奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+铋剂”四联14 d方案和7 d方案对H.pylori进行初治的疗效，按PP分析分别为97.4%和82%，按ITT分析分别为93.7%和80%，提示延长疗程(从7 d延长至14 d)对含铋剂四联方案作用明显，这有别于PPI三联疗法(延长疗程对其作用有限)。

本研究采用标准三联疗法联合铋剂组成的四联10 d方案用于根除H.pylori感染的一线治疗，结果显示含铋剂四联方案按ITT、PP分析根除率分别为90.7%和92.2%，均显著高于标准三联方案的66.67%和73.02%(P＜0.05)，按照Graham提出的根除H.pylori评分系统，该方案的根除率为B级，属于可接受的范围。本研究的根除率不同于郑青等[11]、Sun等[13]的报道，考虑可能与治疗方案中所用药物的种类不同、治疗的持续时间不同以及不同地区人群对克拉霉素的耐药率差异有关。在本研究中并未发现使用铋剂后不良反应发生率明显增加，患者的耐受性和依从性均好，不良反应和失访率均在较低水平，因此PPI标准三联+铋剂(埃索美拉唑+克拉霉素+阿莫西林+果胶铋)组成的10 d四联疗法用于幽门螺杆菌感染的初治，可获得较标准三联1周疗法更高的根除率，是一种可供选择的一线治疗方案。

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