磷霉素致不良反应124例文献分析

刘金永，孙增先，张骞峰，周金玉，高 山（连云港市第一人民医院临床药学研究中心，江苏连云港 222002）

磷霉素（Phosphomycin，fosfomycin，FOM）是一种具有独特化学结构的新型广谱抗菌药物，能与一种细菌细胞壁合成酶相结合，阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的第一步反应，从而起杀菌作用[1]。因其抗菌谱广，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌均有一定的抗菌作用，临床主要用于敏感菌引起的尿路、皮肤及软组织、肠道等部位感染，对肺部、脑膜感染和败血症也可考虑应用。该药不良反应（ADR）发生率为10%～17%[2]，多表现为胃肠道反应，症状较轻，一般不影响继续用药。临床因其抗菌谱广，与其他抗菌药物之间不但无交叉耐药性且多数呈现协同作用而广泛使用。但随着磷霉素临床应用日趋广泛，其ADR也时有报道且有些反应较为严重。为进一步研究其ADR发生的一般规律及特点，笔者通过文献检索收集国内有关磷霉素致ADR的报道，并进行综合分析，以为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以中国期刊全文数据库、万方数据库系统为主要来源，采用“磷霉素”为关键词，检索2000年1月－2010年12月发表的关于磷霉素致ADR的文献报道，并逐篇查找相关期刊发表的个案报道。

1.2 文献纳入标准

2000年1 月－2010年12月中国期刊全文数据库、万方数据库系统中有关磷霉素致ADR的个案病例报道均纳入范畴，剔除综述性文献、回顾性群案报道及重复病例报道53例，最终采用的个案文献报道99篇，共计124例病例，涉及医药期刊20种。

1.3 文献分析方法

采用回顾性分析方法，按照磷霉素致ADR报告病例所涉及的患者性别、年龄、既往药物过敏史、原患疾病、用药情况、ADR发生时间、ADR类型及临床表现、评价与转归等指标进行汇总，采用SPSS 17.0软件进行数据的统计处理，P＜0.05为差异有统计学意义。根据世界卫生组织ADR术语集标准对不同ADR表现及构成进行分类和合并。

2 结果

2.1 ADR发生的相关因素

2.1.1 性别与年龄分布 在124例患者中，男性61例，女性63例，经统计学检验不同性别ADR发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。由此可见，磷霉素致ADR的发生与性别无显著相关性。磷霉素致ADR在各年龄段均有发生，无统计学意义（P＞0.05），但收集的病例集中在60岁以下，且以21～40岁居多，可能与该年龄段上呼吸道感染疾病的发生率相对较高有关。患者性别与年龄分布见表1。

表1 患者性别与年龄分布（n）Tab 1Gender and age distribution（n）

2.1.2 药物及食物过敏史 124例患者中，药物及食物过敏史不详49例，占39.52%；有确切记录的75例，占60.48%。其中，38例无药物及食物过敏史，占50.67%；37例患者有药物及食物过敏史，占49.33%，分别为磷霉素类过敏2例，青霉素过敏30例，头孢菌素类过敏5例，磺胺类过敏5例，喹诺酮类过敏2例，麦迪霉素过敏1例（部分患者同时对上述药物中的2种或3种过敏）。

2.1.3 给药途径及联合用药 磷霉素治疗的常规用法用量为：口服磷霉素钙，适用于尿路感染及轻症感染，成人2～4g·d－1，儿童每日量为50～100mg·kg－1，分3～4次服用；静脉注射或静脉滴注磷霉素钠，用于中度或重度系统感染，成人4～12g·d－1，重症可用到16g·d－1，儿童每日量按100～300mg·kg－1，均分为2～4次给予。在124例患者中，静脉滴注121例，占97.58%；口服3例，占2.42%。113例患者有较详细的用药记录，其中合并用药4例，占3.54%；单独用药者120例，占96.46%。

2.2 ADR临床表现类型

124例ADR患者中，过敏性休克最多，占33.87%；皮肤及其附件损害其次，占22.58%，其中部分患者是过敏样反应伴发的皮疹。故临床应用前应详细询问患者药物及食物过敏史，并尽量在护士的监护下使用。ADR的临床表现类型及构成比见表2。

2.3 ADR发生时间

124例患者中有9例出现ADR的时间不详，出现ADR最快的是在静脉滴注后立即发生，最迟出现在患者用药5d后。ADR发生主要在用药后30min内，尤其是过敏性休克等严重ADR。临床应用过程中应警惕，用药前详细检查药物有无过期、变质现象，严格无菌操作及查对制度，不宜与其他药物配伍。输注时应缓慢静脉滴注，加强监护，密切观察有无ADR。124例患者发生ADR时间见表3。

2.4 ADR转归

绝大多数患者停药或治疗后好转恢复，对原患疾病无明显影响。其中，5例患者因过敏性休克死亡[3～7]；2例患者因弥漫性血管内凝血障碍死亡[8，9]；1例患者因肝损伤最终致肝坏死死亡[10]。说明磷霉素钠致ADR若能得到及时处理，能够完全治愈或好转，但临床应用时需警惕其严重的ADR如过敏性休克、肝肾损害、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱等。

表2 ADR的临床表现类型及构成比Tab 2Type and clinical manifestations of ADR and constitute ratio

表3 ADR发生时间Tab 3ADR on-set time and constitute ratio

3 讨论

磷霉素为广谱抗菌药物，已广泛应用于临床，特别用于对其他抗菌药物过敏或不能耐受的患者。依据现有文献资料，磷霉素致过敏性休克的报道较多。1998年，Rosales等报道首例由磷霉素引起的过敏性休克，经各种实验室检查均为阴性，最后用磷霉素（10mg·mL－1）做皮肤划痕试验，皮疹直径为6mm及皮内试验皮疹直径17mm（阳性对照为10mm）而确诊，可见磷霉素（10mg·mL－1）皮肤试验对磷霉素过敏反应诊断有很高的价值。推测该例过敏性休克可能是由于磷霉素的免疫调节作用干扰了变态反应而引起。因此，类似磷霉素耐受性良好的药物，对某些敏感的个体也有引起过敏性休克的可能[11]。王艳宁等[12]也曾对国内磷霉素致过敏性休克进行了相关分析报道。因此，临床应用磷霉素时，应详细询问患者有无药物过敏史，并做好发生过敏性休克的抢救准备。

磷霉素引起心血管系统ADR也时有报道，临床表现为心悸、血压异常、心电图改变等；神经系统ADR表现为惊厥、手足抽搐等，皮肤系统及呼吸系统的ADR也不容忽视。上述ADR一般停药后好转，但临床应用时需警惕其严重的ADR，如肝肾损害、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱等[7～10]。

另外，磷霉素钠的分子式为C3H2Na2O4P，分子量182.02，1g本品含钠0.32g，在患者输入足量药品的同时，也输入了大量钠离子，使血浆渗透压升高，循环血容量增加，心脏负荷加重，导致容易发生左心衰竭等ADR。心脏病、高血压、肾功能不全等须限制钠量摄入的患者使用磷霉素钠时要注意保持钠离子的平衡，因此静脉滴注时应以5%～10%葡萄糖注射液作为溶媒，不宜选用0.9%氯化钠注射液，同时用药应注意保持体内钠的平衡及滴注速度。

综上所述，建议临床应用磷霉素时，应详细询问患者有无药物及食物过敏史，注意用药安全，对有药物过敏史及高敏体质患者慎用，心、肾功能不全，高血压等患者慎用，妊娠期妇女、哺乳期妇女、肝功能不全者慎用[1]，同时注意体内钠离子的平衡，并做好发生过敏性休克的抢救准备，从而更好地发挥磷霉素的临床应用价值。

[1] 陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学[M].第17版.北京：人民卫生出版社，2011：88-89.

[2] 卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].第1版.重庆：重庆出版社，2009：169.

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