硫普罗宁对乙肝病毒标志物（HBsAg）阳性的肺结核患者化疗所致肝损害的防治作用观察

付万智 杨 丽 曾 韬 胡晓勤

四川省简阳市人民医院感染科，四川简阳 641400

硫普罗宁对乙肝病毒标志物（HBsAg）阳性的肺结核患者化疗所致肝损害的防治作用观察

付万智 杨 丽 曾 韬 胡晓勤

四川省简阳市人民医院感染科，四川简阳 641400

目的观察硫普罗宁对乙型肝炎病毒标志物（HBsAg）阳性肺结核患者化疗所致肝功能损害的防治作用方法将60例HBsAg阳性合并肺结核患者随机分为治疗组（30例）和对照组（30例），治疗组在患者使用抗结核药物化疗的前2个月给予硫普罗宁片200 mg（tid），对照组则不用。治疗期间每周复查1次肝功能结果治疗组出现药物性肝损害的时间为14～96 d，中位52 d；对照组为5～56 d，中位21 d，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组的药物性肝损害发生率为13.33%（4例），对照组则为56.67%（17例），两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论在HBsAg阳性肺结核患者化疗强化期采用硫普罗宁联合治疗，能降低药物性肝损害的发生率及延缓药物性肝损害的发生时间，保证了HBsAg阳性肺结核患者抗结核药物治疗的顺利进行。

肺结核；乙肝病毒标志物；硫普罗宁；化疗；肝损害

抗结核药物所致的肝损害是药物性肝病常见的原因之一，常导致结核患者化疗方案的中断。为了减少肝损害的发生，本院2010年6月～2012年5月采用硫普罗宁防治HBsAg阳性肺结核化疗后肝功损害患者30例，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

全部60例患者均为本院2010年6月～2012年5月收治的HBsAg阳性合并肺结核患者。其中，男48例，女12例，年龄20～70岁，平均44.62岁。结核病类型：血行播散型6例，浸润性30例，空洞性20例，纤维空洞性4例。诊断符合中华医学会结核病分会《肺结核诊断和治疗指南》标准[1]。肝损害则符合以下标准：（1）有应用抗结核药物史；（2）既往无肝炎及肝硬化病史；（3）治疗前肝功能正常；（4）抗结核药物治疗后出现消化道症状，如恶心、食欲不振、乏力、黄疸等，血清丙氨酸转氨酶（ALT）或总胆红素（TBIL）≥ 正常值上限2倍；（5）排除其他原因引起的急性肝损害。治疗前实验室检查提示谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）均在正常范围内。 HBsAg（+），HBV-DNA（－）。超声检查肝胆胰脾均正常。所有患者化疗前检查肝功能均正常，无乙型肝炎以外的其他肝脏疾病，且近期未使用损害肝脏药物。采用随机的原则将所有患者分为治疗组和对照组，每组30例。两组患者在年龄、性别、病情及实验室检查等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者抗结核治疗均采用2RHZE/4RH化疗方案，常规剂量。治疗组在强化期（前2个月）同时给予硫普罗宁片（商品名：凯西莱，河南省新谊药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H10980086）0.1 g/次，3次/d。对照组则不用。治疗期间每周复查1次肝功能。若肝功能检查结果显示ALT大于5倍肝功能指标正常上限或ALT超过3倍肝功能指标正常上限，且伴有明显黄疸及肝病临床症状时，应及时停用抗结核药物，并根据病情做其他治疗。

1.3 临床观察指标

每周检查1次肝功能，治疗前后检测肾功能、血常规、尿常规、电解质、心电图等并记录药物不良反应。

1.4 疗效评定标准

显效：临床症状及体征消失，肝功能指标正常。有效：临床症状及体征消失或明显减轻，肝功能各项检查指标均较治疗前下降＞50%，并低于正常值上限（ULN）3倍。无效：未达到上述指标者。显效率+有效率=总有效率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计学处理，所有数据进行正态性检验，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用 t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

以抗结核药物治疗后第1次出现肝功能指标异常时间为药物性肝损害时间，治疗组为14～96 d，中位52 d；对照组为5～56 d，中位21 d。两组间出现药物性肝损害时间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗2个月后肝功能损害情况见表1。

表1 两组治疗2个月后肝功能异常表（n）

治疗组有2例（6.67%）患者因肝损害严重暂停抗结核治疗，采用还原性谷胱甘肽1.2 g加入5%葡萄糖液25 mL静脉滴注，1次/d。其他患者则继续按原方案治疗，肝功能均在14 d内恢复正常，顺利完成抗结核治疗疗程。

对照组有11例（43.33%）患者因肝功能严重损害暂停抗结核治疗，采用还原性谷胱甘肽1.2 g加入5%葡萄糖液25 mL静脉滴注，1次/d。剩余6例肝功能异常患者中，2例（6.67%）在14 d内恢复正常，按原方案顺利完成抗结核治疗疗程。另外4例（13.33%）ALT持续升高，最后亦暂停抗结核治疗，进行加强护肝治疗。

3 讨论

我国是乙型病毒性肝炎高发区，据2002年全国乙型肝炎病毒感染者血清流行病学调查，HBsAg流行率为9.09%，约1.2亿人[2]。临床则经常看到肺结核合并HBsAg阳性患者。虽然这类患者在治疗前肝功能正常，但目前对肺结核治疗的短程化疗方案中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺三种药物在肝内经P-450还原后，产生亲电子基、自由基等毒性代谢产物，与蛋白质、核酸等大分子物质结合或造成脂质过氧化，破坏肝细胞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，使细胞内外环境Ca2+的稳态被破坏，导致肝细胞凋亡，从而发展为药物性肝炎，甚至急性肝坏死、肝功能衰竭[3]。加之HBsAg阳性肝脏本身的病理性损伤，对抗结核药物耐受性明显下降，故肝损害发生率较高。有报告称HBsAg阳性的患者在抗结核治疗中出现肝功能损害率达50%[4]，药物性肝损害治疗包括病因和病理损害两方面的治疗，针对病因最基本的治疗是停用已知或可疑的肝毒性药物，但在短程化疗方案中异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为基础有效的组成部分，停用这些药物对肺结核治疗带来较大困难，而抗结核药物所致肝损害80%～90%发生在强化期内[5]，强化期联合用药又是结核能否获得治愈的关键，因此，如何针对化疗药物的病理损害治疗，是临床治疗的重点。

硫普罗宁是一种含游离巯基的甘氨酸衍生物，它可降低肝细胞或线粒体酶的活性，提高ATP含量，恢复电子传递功能，改善肝细胞膜和线性粒体膜。此外，它还在体内通过酞胺酶水解生成甘氨酸系脂肪族氨基酸，带有一碳单位，主要参与嘌呤类核苷酸的合成，故具有促进肝细胞再生的作用。并且，硫普罗宁可以促进药物从尿中排出，降低药物在肝肾蓄积，保护肝脏和多种物质代谢酶[6]。

本文结果显示，治疗组HBsAg阳性肺结核患者在化疗中出现肝功能损害者为4例 （13.33%），严重肝损害者2例（6.67%）。对照组为17例 （56.67%），严重肝损害者11例（36.67%），两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组发生药物性肝损伤时间最快为5 d，最慢为96 d，超过96 d则较为少见。治疗组发生药物性肝损害中位时间为52 d，对照组则为21 d，两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。硫普罗宁能维护体内的GSH水平，增强对抗结核药物的解毒作用，减轻对肝脏损害，使肝功能较快恢复正常[7]。因此，在HBsAg阳性肺结核患者化疗强化期采用硫普罗宁联合治疗，能降低药物性肝损害的发生率及延缓药物性肝损害的发生时间，保证了HBsAg阳性肺结核患者抗结核药物治疗的顺利进行。

[1]中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24（2）：70-74.

[2]梁晓峰，陈国生，王晓军，等.中国3岁以上人群乙型肝炎流行病学研究[J].中华流行病学杂志，2005，26（9）：655-658.

[3]Dessing M，Wilcke JTR，Askgssrd DS，et al.Liver injury during antituberculosis treatment：an11year study[J].Tuberc Lung Dis，1996，77：335-340.

[4]张培元.应重视肝脏疾患时抗结核药物肝损害[J].中华结核和呼吸杂志，1998，21（11）：643-644.

[5]谭永康.药物性肝病[J].中国防痨杂志，2002，24（3）：152-154.

[6]魏东，兰青青.新药凯西莱[J].中国生化药物杂志，1997，18（6）：322-323.

[7]梁丽丽，要玉霞，刘轩.硫普罗宁对合并乙型肝炎的肺结核患者抗痨治疗时保肝作用的观察[J].中国临床医学，2003，10（6）：831-832.

Prevention and cure effect observation on tiopronin for lungers with positive of hepatitis B virus marker(HBsAg)whose liver injured by chemotherapy

FU Wanzhi YANG Li ZENG Tao HU Xiaoqin

Department of Communicable Diseases,the People's Hospital of Jianyang City in Sichuan Province,Jianyang 641400,China

ObjectiveTo observe prevention and cure effects of tiopronin for lungers with positive of hepatitis B virus marker(HBsAg)whose liver injured by chemotherapy.MethodsSixty lungers with positive HBsAg were divided into treatment group(30 cases)and control group(30 cases).Treatment group instead of the control group was provided with 200 mg(tid)tiopronin tablets two months before the chemotherapy with anti-tuberculosis drugs.Liver function reexamination should be conducted once per week during the treatment period.ResultsThe occurrence time of drug-induced liver injury in treatment group was 14-96 days with the mid-value of 52 days;the occurrence time of that in control group was 5-56 days with the mid-value of 21 days.the differences between the two groups were statistically significant(P＜0.05).The incidence of drug-induced liver injury in treatment group was 13.33%(4 cases),and 56.67%(17 cases)in control group,the differences between the two groups were statistically significant(P＜0.05).ConclusionDuring the intensive phase of chemotherapy,for lungers with positive HBsAg,tiopronin used in the treatment can reduce the incidence of drug-induced liver injury and delay the occurrence time of drug-induced liver injury,so as to make sure lungers with positive HBsAg are treated by anti-tuberculosis pharmacotherapy smoothly.

Phthisis;Hepatitis B virus marker;Tiopronin;Chemotherapy;Liver injury

R521.05

A

1674-4721（2012）10（c）-0084-02

付万智（1966-），男，汉族，大学本科，副主任医师；研究方向：感染性疾病预防治疗。

2012-07-18 本文编辑：袁 成）