二十二碳六烯酸对阿尔茨海默病患者认知功能的影响

王海侠

(河北省迁西县人民医院药剂科,河北唐山,064300)

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退化疾病,是当今世界引起痴呆症的主要原因[1]。过去十年中积累的大量体外实验、动物实验和人数据显示,二十二碳六烯酸(DHA)可能在一系列神经精神紊乱,包括AD中有重要作用。有关数据表明,减少膳食DHA的摄入量或常人脑部DHA水平偏低均与早期认知功能减退或老年性痴呆有关,包括AD。一些调查数据显示,AD患者增加ω-3脂肪酸的摄取后对病情没有改善。不过补充ω-3脂肪酸的效果可能与疾病分期、饮食调节和载脂蛋白E状态有关。本研究旨在确定DHA补充剂是否会减缓轻中度阿尔茨海默病患者认知速度和功能的下降,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究纳入本院2007年9月～2010年5月收治的45例符合研究标准的轻中度AD患者。纳入标准为:简易精神状态检查(MMSE)评分14～26分;服药期间状态稳定;日常饮食摄取DHA平均剂量不超过200 mg/d;未服用DHA或ω-3脂肪酸补充剂。排除标准:服用中枢抗胆碱药、镇静剂患者,或接受其他实验性新药治疗的老年痴呆症患者;不排除服用胆碱酯酶抑制剂或盐酸美金刚超过3个月患者。将45例患者随机分为2组:DHA剂量组(以下简称DHA组)26例,其中男14例,女 12例,年龄65～87岁,中位年龄 76岁;对照组19例,其中男 7例,女12例,年龄 66～86岁,中位年龄 76岁。2组在年龄、血压、MMSE、血浆DHA浓度等方面无统计学差异(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

DHA组服用藻类DHA胶囊剂,1 g/次,2次/d。藻类DHA含质量分数约45%～55%的DHA且不含二十碳五烯酸。DHA剂量选择基于患者血药浓度随服药DHA剂量增加呈依赖性增高,当剂量>2 g/d时DHA血药浓度不再增加。对照组服用含玉米油或大豆油的胶囊剂,1 g/次,2次/d。2组治疗时间均为18个月,3个月随访1次,评估不良反应。

1.3 观察指标

主要观察指标阿尔茨海默病认知分量表评定量表(ADAS-COG)的变化和临床痴呆评分(CDR)总和方块评分的变化[2-3]。ADAS-COG分值越高表示记忆力、注意力、语言、定向感等损坏程度越大。CDR会根据患者记忆力、判断与解决问题的能力、社区事务处理、家庭和业余爱好和个人护理能力来评估,以总分之和来评估疾病严重度。次要观察指标包括MMSE分值变化,日常活动评分修正量表(ADCS-ADL),神经精神症状问卷(NPI)。脑萎缩率通过对各组参与者核磁共振成像样本收集。以服药当日为零点观察各组变化。

2 结 果

2.1 主要观察指标评分

治疗期间有5例患者因不良反应停止继续服药,不在评估范围。最终40名参与者完成研究(DHA组24例,对照组16例)。DHA组ADASCOG、CDR平均增长值与对照组相比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 DHA治疗后患者主要临床观察指标平均增长值±s,分)

表1 DHA治疗后患者主要临床观察指标平均增长值±s,分)

分组 n ADAS-COG CDR DHA组 24 7.98±1.56 2.87±0.49对照组 16 8.27±1.43 2.93±0.53

2.2 次级观察指标

2组治疗后MMSE、ADCS-ADL及 NPI平均评分下降情况无明显差异(P>0.05)。DHA组的脑部总容量18个月内平均下降率为1.32%,对照组的脑部总容量18个月内平均下降率为1.29%,2组无显著差异(P>0.05),见表2。

表2 DHA治疗后患者次要临床观察指标平均增长值±s,分)

表2 DHA治疗后患者次要临床观察指标平均增长值±s,分)

分组 n M MSE ADCS-ADL NPI 脑萎缩(cm3)DHA组 243.70±1.21 11.51±3.56 2.93±0.4524.7±2.61对照组 164.04±1.53 10.43±4.12 3.09±0.61 24.0±2.59

2.3 不良反应

各组严重不良反应如住院、死亡、深静脉血栓形成或肺栓塞无统计学差异(P>0.05),见表3。其他不良反应包括:DHA组躁动2例(8.33%)、腹泻2例(8.33%)、尿路感染2例(8.33%)、跌倒4例(16.67%)、头晕1例(4.17%);对照组躁动1例(6.25%)、腹泻 1例(6.25%)、尿路感染1例(6.25%)、跌倒 3例(18.75%)、头晕 1例(6.25%),2组不良反应比较无统计学差异(P>0.05)。

表3 2组患者严重不良反应[n(%)]

3 讨 论

美国约有超过500万老年痴呆症患者,若是没有好的预防措施或是突破性治疗方案,到2050年AD患者人数预计将增加3倍。AD主要病理特征是细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积和神经细胞内神经原纤维缠结。进行性炎症和氧化应激在疾病早期病理特征中发挥关键作用,这种机制对突触功能障碍和神经元完整性缺失有影响,并可能加速个人脑部淀粉样蛋白斑块和神经元纤维缠结的出现。ω-3脂肪酸对大脑发育至关重要,它在调控脑部神经功能和氧化应激机制中发挥重要调控作用。神经元中发现的主要ω-3脂肪酸为DHA,作为AD治疗靶点具有核心干预作用[4]。

DHA作为一种ω-3脂肪酸,是治疗老年痴呆症的潜在方法。流行病学研究结果表明[5],增加ω-3脂肪酸的摄取可降低老年痴呆症的发生率。DHA可缓和老年痴呆大鼠脑部病理改变。通过对鱼类,日常饮食中ω-3脂肪酸摄取,能缓解认知功能下降。保持血浆ω-3脂肪酸浓度,尤其是DHA水平对降低老年痴呆症发病率有关。DHA是最丰富的长链多不饱和脂肪酸在大脑中。流行病学研究结果表明,DHA消耗与阿尔茨海默病的发生率降低有关。动物研究表明通过口服摄入DHA可减少老年痴呆症样脑病变。在小鼠突变淀粉样前体蛋白(APP)Tg2576中,补充DHA减轻淀粉样蛋白病变以及与淀粉样蛋白斑块相关的神经炎损害。在突变小鼠携带3种与阿尔茨海默病相关转基因,同时补充外源性DHA还可减少APP和tau蛋白病变[6]。

研究结果显示,DHA没有改变全脑、脑室、海马的体积,补充DHA没有减缓轻中度阿尔茨海默病患者认知功能下降。认为DHA可减缓轻度中度阿尔茨海默病进程的假说不成立,所以阿尔茨海默病患者补充DHA一说没有说服力。流行病学研究表明[7],未出现疾病征兆前摄取DHA可以减少阿尔茨海默病发病风险,提示DHA对预防老年痴呆症的人群更有效。van de等[8]在不足6个月时间内研究发现,补充ω-3脂肪酸对健康老年人无益。因为健康老龄人群在这段时间无明显痴呆倾向,所以不能排除在这期间DHA对神经保护,并减轻认知能力下降的可能性。还有一种干扰研究结果的可能因素是DHA有被氧化趋势。有些研究者提出[9]补充DHA同时会增加患者氧化负担,但多数研究不支持这种观点,且没有证据证实DHA治疗过程中带来的不利反应[10],然而有假说认为DHA与抗氧化剂如核黄素联用对本研究结果有改善,通过与循环性抗氧化剂合用,保护DHA不被氧化的吸收[11]。

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