胱抑素 C、嗜铬粒蛋白 A与慢性充血性心力衰竭的实验研究

袁婧玮,袁静波

(佳木斯大学附属第一医院,黑龙江 佳木斯 154003)

慢性心力衰竭(CHF)为一系列复杂的临床症状群,为各种心脏疾病的严重阶段,死亡率高,且呈现年轻化趋势。心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑。多项研究显示心梗后和心衰的患者血中 Cg A含量增加,和长期死亡率相关[1]。研究发现高水平的 CysC与左心室体积增加和左心室向心性肥大相关[2]。本实验选取两个新的心肌损害标记物胱抑 C(CysC)及嗜铬粒蛋白 A(Cg A)作为研究指标,观测其血清中的含量变化与心功能之间的关系,以及二者之间含量变化的相关性,期望成为预测 CHF程度的有效血清标志物。

1 对象和方法

1.1 对象

选取我院心内科 CHF住院患者共48例,根据Framigham心衰的诊断标准,按照美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级分为3组:心功能Ⅱ级组15例,Ⅲ级组17例和Ⅳ级组16例。与心力衰竭患者年龄匹配的正常对照组(NC)20例,为随机选自门诊体检健康者。所有入选者均排除感染、肿瘤、结缔组织疾病及严重的肝肾疾病。近期无重大外伤史,无原发性贫血史。心衰组中按原发疾病分为高血压病,冠心病,其它原因心脏病导致 CHF均被排除。

1.2 方法

心衰和对照组患者均清晨空腹采集静脉血3mL,置于37℃水浴3min,1500r/min离心 5min后,分装血清于 -70℃冰箱保存,待检测。同时测量身高、体重计算 BMI。采用ELISA法测定血清 CysC和 CgA水平,均严格按照试剂盒说明进行操作。心脏超声心动图测定患者 LVEF。

1.3 统计学处理

资料采用 SPSS 17.0软件处理,计量资料以均数±标准差(± s)表示,多组均数间比较前先进行正态分布及方差齐性检验,多组均数间比较采用单因素方差分析,两组均数间比较采用 t检验。两变量相关性分析采用 Pearson相关分析,计算相关系数,以 P ＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况比较

见表1。

表1 各组一般情况比较 (±s)

表1 各组一般情况比较 (±s)

两组间性别、年龄、体重、BIM的差异均无统计学意义 (P＞ 0.05)。

项目 正常对照组CHF组Ⅱ级组 Ⅲ级组 Ⅳ级组例数 (例 ) 20 15 17 16性别 (男 /女 ) 10/10 8/7 8/9 9/7年龄 (岁 ) 65.10± 8.87 63.73± 12.13 66.12± 8.872 65.88± 8.11 BM I(kg/m2)23.08± 1.87 23.74± 2.63 23.14± 2.72 24.25± 3.16

2.2 各组血清测定指标的比较

见表2。

表2 各组血清 CysC和 Cg A水平比较 (±s)

表2 各组血清 CysC和 Cg A水平比较 (±s)

注:与对照组比较:aP＜0.01;与心功能Ⅱ级组比较:bP＜0.01;与心功能Ⅲ级组比较:cP＜0.01。

组别 n Cys-C(μ g/L) CgA(ng/mL)CHF组 48 1008.48± 113.33a 326.40± 162.73a心功能Ⅱ级组 15 865.07±21.76a 147.27±2.34a心功能Ⅲ级组 17 1029.12±55.95ab 283.65±15.17ab心功能Ⅳ级组 16 1121.0±43.70abc 539.75±2.98abc正常对照组 20 660.35± 15.55 64.30± 2.83

从上表可以看出,CHF组血清 CysC和 Cg A水平明显高于对照组,差异具有统计学意义 P＜0.01。在 CHF组中,Ⅳ级组 CysC和 CgA水平高于Ⅲ级组,差异具有统计学意义(P ＜0.01)。Ⅲ级组 CysC和 CgA水平高于Ⅱ级组,差异具有统计学意义 (P ＜0.01)。Ⅳ级组 CysC和 Cg A水平高于Ⅱ级组,差异具有统计学意义 (P ＜0.01)。

2.3 CHF组血清 CysC和 Cg A相关性分析

CHF组血清 CysC和 Cg A水平之间进行 Pearson相关分析显示,两者呈正相关 (r= 0.881,P ＜0.01)。

2.4 CHF组血清 CysC和 LV EF相关性分析

CHF组血清 CysC和 LV EF水平之间进行 Pearson相关分析显示,两者呈负相关,相关系数 (r=- 0.69,P＜0.01)。

3 讨论

3.1 CysC与慢性心力衰竭

CysC参与许多心血管系统疾病的病理生理过程,作用机制可能包括抗炎、抑制酶原与激素前体的活性等[3]。在稳定慢性心衰患者的研究中,在校正心脏危险因素后,CysC与舒张功能障碍及收缩功能障碍均相关[4]。CysC与 LV EF呈负相关,表明其参与了 CHF的发生及发展过程,可以反映CHF的严重程度。CysC可能通过参与细胞外基质重塑,抑制弹性蛋白及胶原纤维分解,减缓基质代谢,增加基质抗张强度,减少心室扩大,从而延缓心功能衰竭进展,同时可能通过神经内分泌机制反馈抑制胶原蛋白合成,减轻心肌纤维化。CysC是长期慢性收缩性心力衰竭的独立预测因子。

3.2 CgA与慢性心力衰竭

CgA在分子水平上参与了对纤维母细胞的黏附和伸展作用,纤维母细胞的黏附和伸展参与了心肌纤维化的发展,提示 CgA参与了心肌重塑[5]。

CgA基因突变与原发性高血压相关,且 CgA的基因多态性与高血压终末期肾病的发生密切相关。在健康人群中,儿茶酚胺和 Cg A保持着平衡,长期的交感神经低强度刺激破坏了这种平衡;虽然交感神经兴奋在一定程度上能够刺激负性调节因素的 CgA的表达升高以对抗儿茶酚胺的作用,但仍不足以弥补交感神经长期兴奋所引起的心肌损伤作用。

3.3 慢性心力衰竭患者中 CysC与 Cg A的相关性

心肌坏死后大量的细胞因子被激活,作用于心肌细胞及基质细胞,直接和(或)间接地影响心肌的重塑。血清中的CysC浓度由肾小球滤过率决定,在肾功能早期受到损害时,随着循环血中儿茶酚胺含量增加,血清 CysC浓度即可有明显升高。CgA具有交感神经抵抗作用,CgA阻滞儿茶酚胺释放并具有抵抗儿茶酚胺的作用,抑制心肌细胞收缩、并对缺血性心肌有保护作用[6]。CysC和 CgA参与心衰发生发展的机制可能当 CHF的患者肾脏供血不足时,肾上腺素能神经兴奋,循环血中儿茶酚胺增加,肾血管收缩,肾小球滤过率减少,血清 CysC浓度增加;同时由于循环血中儿茶酚胺的增加使阻滞儿茶酚胺释放并抵抗儿茶酚胺作用的 CgA含量增加。这些均由心衰时肾血流减少、循环血中儿茶酚胺含量增加所继发。

通过本实验的研究结果和以往的研究结论可以推测CysC和 CgA可能通过阻滞交感神经的活性,激活或阻滞下游的某些细胞因子或炎症介质的表达,从而延缓交感神经兴奋导致的心肌纤维化和心室重塑进程。当然,对于 CysC和CgA与 CHF之间复杂的关系到目前为止仍不十分清楚,以上讨论只是其中的可能性,并未得到更多的临床试验证实,还有许多其他细胞因子的参与共同导致 CHF的发生及发展,CysC和 CgA之间在 CHF中的作用机制及因果关系还有待于进一步研究。

[1]Tag lieriN,koenig W,Kaski JC,et al.Cystatin c and cardiovascular rish[J].Clinical Chemistry,2009,55(11):1932-1943

[2]赵秀芳,司一民.老年高血压病血小板聚集率和胱抑素 C关系的研究 [J].心血管康复医学杂志,2010,19(2):136-137

[3]Patel PC,Ayers CR,Murphy SA,et al.Association of cystatin C with Left ventricular structure and Association by contrast: the Dallas Heart Study[J].Cire Heart Fail,2009,2(2):98-104

[4]Moran A,Katz R,Smith NL,et al.Cystatin C concentration as a Predictor of systolic and diastolic heart failure[J].J card Fail,2008,14(1):19-26

[5]Nieeoli G,Conte M,DellaBona R,et al.Cystatin C is associated with an increased coronary atherosclerotic burden and a stable plaque phenotype in patients with ischemic heart disease and normal glomerular filtration rate[J].Atherosclerosis,2008,198(2):373-380

[6]Taglieri N,Koenig W,Kaski JC.Cystatin C and cardiovascular risk[J].Clin Chen,2009,55(11):1932-1943