索菲那新的合成＊

张 毅 申永存 金 晶 杨晓婷 严罗一

（武汉理工大学化工学院 武汉 430070）

0 引 言

索非那新（1－（S）－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉－2－甲酸－3－（R）－奎宁环酯）是一种泌尿系统解痉药，它是M（3）受体的选择性拮抗剂，通常用于治疗膀胱过度活动综合症.商品名为Vesicare，由日本山之内公司开发，2004年8月首次在荷兰、德国、英国、法国及丹麦同步上市.2004年11月获FDA 许可［1］.

N.Mealy等［2］设计了索非那新的合成路线，但其中缺乏具体的实验步骤.同时多篇外国专利［3－5］具体地报道了用来以适合药物使用的高纯度制备索非那新及其盐的方法.其中均直接用到了两个重要的药物中间体，即（R）－（－）－3－羟基奎宁醇和（S）－1－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉.但对（S）－1－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉的合成没有介绍，由于本实验中的（R）－（－）－3－羟基奎宁醇是从市场直接购买，所以本文研究重点在（S）－1－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉的合成.

实验的设计路线：以β－苯乙胺（1）为原料，与苯甲酰氯（2）反应生成N－苯乙基苯甲酰胺（3），再与多聚磷酸（PPA）反应生成1－苯基－3，4－二氢异喹啉（4），经还原剂还原生成1－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉（5），通过手性酸拆分得到（S）－1－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉（6），最后与ClCOOC2H5酰化，与（R）－（－）－3－羟基奎宁醇酯化得到最终产物索菲那新（8）.总合成路线见图1.

图1 索菲那新的合成路线

1 仪器与材料

Bruker Avance 500DMX核磁共振仪（TMS为内标，CDCl3为溶剂）；Agilent 1100Series液相色谱仪；Agilent 6890Series气相色谱仪；日本分光株式会社Jasco P1010旋光仪；北京泰克有限公司X24型数字显示熔点仪.

β－苯乙胺购于常州科润达化工科技有限公司，（R）－（－）－3－奎宁环醇购于四川成都新恒创药业有限公司，其他药品及试剂均为市售分析纯或化学纯药品.

2 目标化合物的制备

2.1 N－苯乙基苯甲酰胺（3）的合成

于1 000mL的装有机械搅拌、滴液漏斗、尾气吸收的三口瓶中加入40mLβ－苯乙胺（1）、20.0g碳酸钠、300mL乙酸乙酯，冰浴下开始慢慢滴加50mL苯甲酰氯（2），在1h内滴完.25℃下反应6h后将反应液倒入300mL水中，搅拌0.5h，静止分层.有机层用5%HCl溶液洗，5%Na2CO3溶液洗，水洗，干燥，浓缩得固体76.1g白色固体，用乙酸乙酯重结晶得70.9g N－苯乙基苯甲酰胺（3），收率99%，熔点116～117℃（文献值m.p.115～ 116 ℃）［6］.IR （KBr，cm－1）：3285，1645.1H－NMR（δ，ppm，CDCl3）：8.52（1H），7.34～8.48（10H），3.42（2H），2.79（2H）.

2.2 1－苯基－3，4－二氢异喹啉（4）的合成

于150mL的装有机械搅拌、干燥管的三口瓶中加入47.0g PPA，搅拌加热到100℃，分批加入4.5g N－苯乙基苯甲酰胺（3），反应体系于140℃反应3h后，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，有油状物析出，分出油状物，油状物活性炭脱色1h，过滤得淡黄色液体，用乙醇溶解并重结晶得2.8g 1－苯基－3，4－二氢异喹啉 （4），收率85%，熔 点 100 ℃.1H－NMR（δ，ppm，CDCl3）：7.31～7.82（9H），3.62（1H），2.76（1H）.

2.3 1－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉（5）的合成

于250mL的单口瓶中加入12.5g 1－苯基－3，4－二氢异喹啉（4），加入150mL乙醇，分批加入5.0g硼氢化钾，0℃反应16h，反应结束后加10 mL浓盐酸冰浴搅拌1h，再用饱和Na2CO3溶液调pH至中性，浓缩，用150mL水溶解，100mL乙酸乙酯萃取三次，干燥，浓缩得10.7g 1－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉（5），收率85%，熔点84～86℃.IR（KBr，cm－1）：3 285，1645.1H－NMR（δ，ppm，CDCl3）：7.25～7.35（5H），7.14（2H），7.03（1H），6.75（1H），5.10（1H），3.20～3.30（1H），3.00～3.15（2H），2.80～2.90（1H），1.77（1H）.

2.4 （S）－1－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉（6）的制备

于1 000mL的单口瓶中加入51.8g 1－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉（5）、异丙醇350mL 和水150mL.加热到80℃使其溶解.然后加入D－酒石酸33.0g搅拌1h，在水浴中冷却至室温，过滤干燥得白色固体29.5g，收率＝＋52°（c＝0.2，CH2Cl2）（光学纯度99.6%HPLC），1HNMR与化合物（5）基本相同.

2.5 （S）－1－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉－2－甲酸乙酯的合成

150mL单口瓶中用50mL二氯甲烷溶解3.3g（S）－1－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉，再加1.9g碳酸钾，冰浴下慢慢滴加ClCOOC2H5，反应4h.浓缩干溶剂，得灰白色固体，用乙酸乙酯溶解固体、水洗、饱和Na2CO3溶液洗、水洗、干燥，浓缩得4.1g黄色粘稠液体，收率（c＝0.8，EtOH）.1H－NMR（δ，ppm，DMSO－d6）：6.93～7.19（9H），6.21～6.43（1H），3.93～4.36（3H），3.19～3.31（1H），2.93～3.06（1H），2.70～2.81（1H），1.25～1.50（3H）.

2.6 索菲那新的合成

500mL三口瓶中加入19.0g（R）－（－）－3－奎宁环醇200mL甲苯溶解，在110℃下加入5.2g NaH（70%）下反应1h.然后降温至50℃，将28.0 g（S）－1－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉－2－甲酸乙酯溶于100mL甲苯慢慢加入三口瓶中，温度继续升到140℃反应8h左右.浓缩，饱和食盐水洗3次，过滤不溶物，无水Na2SO4干燥.过滤浓缩得32.7g无色油状液体（91%），加过量浓盐酸室温搅拌0.5h成盐，再用乙腈和乙醚混合溶剂重结晶得索菲那新盐酸盐28.1g白色固体（78%），211～214℃（文献值 m.p.212～214℃［7］）.［α］25D＝＋102°（c＝0.3，EtOH）.1H－NMR（δ，ppm，DMSO－d6）：10.83（1H），7.10～7.40（9H），6.29（1H），4.83～4.96（1H），3.78～3.94（1H），2.73～3.62（9H），2.19～2.33（1H），1.70～2.13（4H）.

3 结果与讨论

通过酰化、环合、还原、拆分、酰化、酯化六步反应制备索菲那新.其中考察了H3PO4，P2O5和PPA 3种脱水剂在环合反应中的催化效果：POCl3对设备腐蚀严重，遇水反应剧烈，安全性问题大；P2O5为固体，与反应物要在高温下反应，且高温下反应体系粘度大，搅拌困难.最终改进文献［5］的路线，选定PPA作为脱水剂，操作简便、安全、成本低、适用于工业化生产，且环合收率可达85%.

同时找到拆分1－苯基－1，2，3，4－四氢异喹啉合适的溶剂配比，使拆分收率达到41.5%，产品光学纯度达到99.6%.

4 结束语

本文主要以苯乙胺和苯甲酰氯为原料通过对不同工艺路线的初步探索研究，改进了环合关键步骤，并对索非那新制备工艺中酰化、成环、还原等工艺过程做了研究，优化了工艺条件，提供了一种简单、产率高、成本低、可工业化生产的索非那合成新方法.

［1］朱 华，须 媚.膀胱活动过度症治疗药solifenacin［J］.世界临床药物，2006，27（2）：55－59.

［2］MEALY N，CASTANER J.YM－905treatment of urinary incontinence muscarinic M3antagonist［J］.Drugs of the Future，1999，24（8）：871－874.

［3］NIDAM T，PERLMAN N.Processes for optical resolution of 1－phenyl－1，2，3，4－tetrahydroisoquinoline［P］.US：WO 2005／75474，2008.

［4］INAKOSHI M，ISHII Y.Process for producing solifenacin or its aslt［P］.JP：WO 2005／105795，2005.

［5］INAKOSHI M，ISHII Y.Solifenacin－containing composition［P］.JP：WO 2005／087231，2006.

［6］EMIL W.Deamination of amines 2－phenylethyl benzoate via the nitrosoamide decomposition［J］.Organic Syntheses，1973（5）：336－341.

［7］RYO N，YASUHIRO Y，KEN I，et al.Synthesis and antimuscarinic properties of q－uinuclidin－3－yl1，2，3，4－tetrahydroisoquinoline－2－carboxylate derivatives as novel muscarinic receptor antagonistsl［J］.J Med Chem，2005，48：6597－6606.