银杏叶制剂与化学药品的不良相互作用

陈志东 张勤

（1.上海市第六人民医院 上海 200233；2.上海市宝山区大场社区卫生服务中心 上海 200442）

银杏叶取自银杏科银杏属植物的叶部，主要化学成分为黄酮类和萜类化合物，具有重要的药用和市场价值。银杏叶制剂常用于心血管疾病、神经系统疾病、肺间质纤维化和糖尿病等疾病的防治[1]。国际上的银杏叶制剂已达300多种，合计年销售额超过50亿美元[2]。随着银杏叶制剂的广泛使用，将不可避免地出现与一些化学药品合用的情况，由此可能产生不良的相互作用，给使用者带来伤害。本文介绍银杏叶制剂与一些化学药品相互作用的研究结果，为银杏叶制剂合理使用提供参考。

1 银杏叶制剂与化学药品相互作用的结果分级

草药与化学药品相互作用的结果可根据其严重程度分成5个等级[3]——1）Ⅰ级相互作用：威胁生命，应避免合用；2）Ⅱ级相互作用：显著伤害，应调整用药剂量或密切监测；3）Ⅲ级相互作用：可能有害、但证据不足，应谨慎合用；4）Ⅳ级相互作用：可疑，需给使用者适当指导以防止可能出现的不良事件或加以监测；5）Ⅴ级相互作用：无相互作用，可以合用。银杏叶制剂与化学药品相互作用的结果可分为4个等级：Ⅱ～Ⅴ级。

2 银杏叶制剂与化学药品的不良相互作用[4, 5]

2.1 Ⅱ级相互作用

与硝苯地平的相互作用——

临床研究：22名健康受试者先每日服用银杏叶制剂120 mg共18 d、然后再服用硝苯地平10 mg，硝苯地平的血药浓度上升约50%。另一项研究则显示，8名健康受试者同时服用银杏叶制剂240 mg和硝苯地平10 mg，硝苯地平的最高血药浓度上升30%，其中有2名受试者的最高血药浓度提高了1倍。合用者的头痛、潮红和眩晕的发生率和严重程度均高于单用硝苯地平受试者且心率加快，但降压作用未受影响。

实验室研究：给大鼠同时服用银杏叶制剂20 mg/kg和硝苯地平5 mg/kg，硝苯地平的最高血药浓度和药-时曲线下面积（area under concentration-time curve，AUC）上升约60%，但对静脉注射用硝苯地平的药动学无影响。

2.2 Ⅲ级相互作用

1）与抗血小板药物的相互作用——

临床研究：对10名健康受试者的试验结果显示，银杏叶制剂120 mg没有明显增强氯吡格雷75 mg或西洛他唑100 mg的抗血小板作用。与西洛他唑合用，尽管没有产生严重不良作用，但出血时间明显延长。另一项由8名健康受试者参与的研究结果也显示，银杏叶制剂40 mg、tid，第4日加服噻氯匹啶250 mg，对噻氯匹啶的药动学没有明显影响。给41名健康受试者服用银杏叶制剂（120 mg、bid）和阿司匹林（500 mg/d）共7 d，对阿司匹林的抗血小板活性没有影响，而少数受试者出现的轻微出血被认为是阿司匹林所致。采用随机、双盲法对55名已被诊断为外周动脉疾病或存在外周动脉疾病风险的病人分别给予阿司匹林（325 mg/d）或再合用银杏叶制剂300 mg，银杏叶制剂没有对阿司匹林的抗血小板聚集作用产生明显影响。银杏叶制剂组有5名病人出现流鼻血或轻微出血，但阿司匹林对照组也有4名病人出现轻微出血。

实验室研究：每日给予大鼠银杏叶制剂40 mg/kg和噻氯匹啶50 mg/kg共3 d，对噻氯匹啶的抗血小板活性没有影响；合用5 d，抑制血小板聚集作用为噻氯匹啶对照组的2倍，出血时间延长约60%；合用9 d，抗血栓形成作用为噻氯匹啶对照组的2倍。

病例报道：在临床报道的许多重要出血病例中有1名70岁的男性病人，因行冠状动脉搭桥手术服用阿司匹林（325 mg/d）3年无异常事件发生，但1周内增服银杏叶制剂40 mg、bid后导致虹膜至前房出血，停服银杏叶制剂3个月后出血停止；另1名行髋关节成形术病人尽管停服阿司匹林，但术后仍每日服用银杏叶制剂120 mg，导致伤口持续出血，停用银杏叶制剂后伤口渗血逐渐停止。在1999年1月-2003年6月加拿大药品不良反应数据库中有21份关于银杏叶制剂的报道，表现为血小板、出血和凝血功能紊乱。其中有2名病人出现严重胃肠道出血，1名病人由于服用噻氯匹定、银杏叶制剂和其它药物超过2年，另1名中风病人则服用了多种药物如氯吡格雷、阿司匹林和含银杏叶提取物的草药制剂等。

2）与非甾体抗炎药物的相互作用——

临床研究：给11名健康受试者服用银杏叶制剂120 mg、bid共3次，接着服用氟比洛芬100 mg，氟比洛芬的药动学没有变化；给12名健康受试者服用双氯芬酸50 mg、bid共14 d，其中在第8～第15日加服银杏叶制剂120 mg、bid，双氯芬酸的AUC或清除率也没有变化。

病例报道：1名71岁的老年病人以往每日服用布洛芬600 mg，加服银杏叶制剂4周后出现严重颅内出血；1名69岁的老年男性病人同时服用银杏叶制剂和罗非昔布，一次头部损伤后出现硬膜下血肿、后来又出现轻微血肿和出血时间延长，停用银杏叶制剂和罗非昔布1周后恢复正常，再次服用低剂量罗非昔布没有出现异常。

3）与环孢素的相互作用——

实验室研究：给大鼠服用银杏叶制剂8 ml/kg，口服环孢素的最高血药浓度和AUC分别降低约60%和50%，但对静脉注射用环孢素的药动学无影响。

2.3 Ⅳ级相互作用

1）与丙戊酸盐的相互作用——

病例报道：1名78岁的男性病人7年来通过每日服用丙戊酸盐1.2 g控制癫痫发作，由于轻度认知障碍开始每日服用银杏叶制剂120 mg，2周后出现癫痫频发。停用银杏叶制剂8个月后，癫痫发作消失，而其它服用药物未作调整。另1名84岁的女性病人患有癫痫和重度痴呆，每日服用丙戊酸盐1.2 g，2年没有癫痫发作。后每日服用银杏叶制剂120 mg，12 d后出现癫痫频发。通过静脉注射地西泮并停服银杏叶制剂，4个月后没再出现癫痫发作，而其它服用药物未作调整。

2）与阿普唑仑和咪达唑仑的相互作用——

临床研究：给12名健康受试者每日服用银杏叶制剂120 mg、bid共16 d，第14日加服阿普唑仑2 mg，阿普唑仑的AUC降低17%，但最高血药浓度没有明显变化。给12名健康受试者每日服用银杏叶制剂60 mg、qid共28 d，对咪达唑仑（8 mg）的代谢无影响；以12名健康老年人为受试者，结果亦相似。另一项类似研究显示，银杏叶制剂（120 mg、bid）使咪达唑仑（8 mg）的AUC和最高血药浓度降低约1/3。但也有相反结果的报道：给10名健康受试者每日服用银杏叶制剂360 mg共28 d、然后服用咪达唑仑8 mg，结果咪达唑仑的AUC增加约25%。分析原因，可能是由于前一试验的干扰，因为受试者在本次试验前接受过为期30 d的洛匹那韦/利托那韦。

实验室研究：给相互间有交流行为的大鼠每日服用银杏叶制剂96 mg/kg共8 d、然后注射地西泮1 mg/kg，30 min后测试交流行为，结果发现试验组大鼠的交流行为明显比对照组活跃。

3）与地尔硫䓬的相互作用——

实验室研究：先给大鼠服用银杏叶制剂20 mg/kg、1 h后再服用地尔硫䓬30 mg/kg，结果地尔硫䓬的AUC和最高血药浓度增加了1倍，但对静脉注射用地尔硫䓬（3 mg/kg）的血药浓度无明显影响。

4）与尼卡地平的相互作用——

实验室研究：每日给大鼠服用银杏叶制剂（0.5%、共4周）明显减弱口服尼卡地平（30 mg/kg）和静脉注射尼卡地平（30 mg/kg）的降压作用。重复实验结果显示，银杏叶制剂（0.5%、共2周）使口服尼卡地平（30 mg/kg）的最高血药浓度和AUC降低约65%。

5）与氟哌啶醇的相互作用——

临床研究：给43名精神分裂症病人每日服用银杏叶制剂360 mg和氟哌啶醇250 mg/kg，12周后病人的阳性症状得到改善，无任何不良事件报道。

实验室研究：每日给大鼠服用银杏叶制剂（80 mg/kg、共5 d），第1和第5日再给服氟哌啶醇2 mg/kg，大鼠出现明显的锥体外系不良反应。

6）与苯巴比妥的相互作用——

实验室研究：每日给大鼠服用银杏叶制剂（0.5%、共2周），苯巴比妥（90 mg/kg）的最高血药浓度降低约35%、AUC降低约18%，但苯巴比妥诱导的睡眠时间却由约8 h减为约3 h。

7）与普萘洛尔的相互作用——

实验室研究：预先给大鼠服用银杏叶制剂100 mg/kg共10 d，普萘洛尔（10 mg/kg）的最高血药浓度和AUC分别降低约40%和45%，普萘洛尔的代谢产物（N-去异丙基普萘洛尔）血药浓度和AUC分别增加约70%和55%；银杏叶制剂10 mg/kg则无此作用。

8）与洛匹那韦/利托那韦的相互作用——

临床研究：给14名健康受试者服用洛匹那韦/利托那韦400 mg/100 mg、bid，2周后加服银杏叶制剂120 mg、bid共2周，对洛匹那韦/利托那韦的药动学无明显影响。

9）与奥美拉唑的相互作用——

临床研究：给18名健康受试者服用奥美拉唑40 mg，然后每日服用银杏叶制剂140 mg、bid共12 d，再服用奥美拉唑40 mg。受试者被分成三组：CYP 2C19快代谢组（6名）、CYP 2C19混合代谢组（5名）和CYP 2C19慢代谢组（7名），结果奥美拉唑的AUC分别减少42%、27%和40%，无活性代谢物（羟化奥美拉唑）的血药浓度则分别增加38%、100%和232%且肾清除率也减少，提示银杏叶制剂通过诱导CYP 2C19加速奥美拉唑的代谢，对其它质子泵抑制剂可能也有类似作用。

10）与利培酮的相互作用——

病例报道：1名26岁患有妄想型精神分裂症病人在过去3年每日服用利培酮3 mg，因偶发耳鸣开始日服银杏叶制剂160 mg，2周后出现阴茎异常勃起（持续达4 h）。治疗并停用利培酮和银杏叶制剂；恢复服用利培酮后，6个月后随访未再出现阴茎异常勃起。

11）与茶碱的相互作用——

实验室研究：给大鼠每日服用银杏叶制剂100 mg/kg共5 d、第6日服用茶碱10 mg/kg，茶碱的血药浓度和AUC分别降低约20%和40%，清除率则增加70%；银杏叶制剂10 mg/kg使茶碱清除率增加30%。银杏叶制剂对静脉注射用茶碱（10 mg/kg）也有类似作用。

12）与甲苯磺丁脲的相互作用——

临床研究：给健康受试者服用银杏叶制剂120 mg、bid共7 d，对甲苯磺丁脲的尿代谢率无影响。给10名健康受试者每日服用银杏叶制剂360 mg共28 d，甲苯磺丁脲（125 mg）的AUC降低约16%（其它药动学参数没有明显变化），降糖作用降低14%。

13）与曲唑酮的相互作用——

病例报道：1名80岁的老年女性患有老年痴呆症，服用曲唑酮（20 mg、bid）和银杏叶制剂，数日后出现昏睡，静脉注射氟马西尼1 mg后苏醒。

14）与华法林的相互作用——

临床研究：对21名服用华法林病人作随机、交叉研究，给予银杏叶制剂100 mg、bid共4周，华法林的国际标准化比值（INR）没有改变。给健康受试者服用银杏叶制剂2片、tid共2周，其中在第7日给予单剂量华法林，华法林的药动学和INR未受影响。对21名服用华法林和银杏叶制剂的临床病例进行回顾性分析，华法林的INR也无变化。

实验室研究：动物研究显示，银杏叶制剂使华法林的AUC降低23.4%，凝血酶原时间也缩短，提示银杏叶制剂可能降低华法林的作用。

病例报道：1名老年女性在服用银杏叶制剂2个月内出现颅内出血，其凝血酶原时间为16.9 s、部分促凝血酶原时间为35.5 s。该病人已服用华法林5年无异常，怀疑是银杏叶制剂引发的出血。

15）与阿米卡星的相互作用——

实验室研究：每日给大鼠服用银杏叶制剂100 mg/kg共20 d，其中在最初14 d同时给大鼠服用阿米卡星600 mg/kg，阿米卡星的耳毒性出现更早且更严重。

16）与他林洛尔的相互作用——

临床研究：给10名健康受试者服用他林洛尔10 mg，服法分为单独服用、与银杏叶制剂120 mg同服和在服用银杏叶制剂（120 mg、tid）14 d后服用3种。结果发现，单剂量银杏叶制剂对他林洛尔的药动学无影响，而多剂量银杏叶制剂使他林洛尔的AUC和最高血药浓度分别增加22%和36%，消除半衰期未变。研究组又对12名健康受试者进行了同样试验，发现多剂量银杏叶制剂使他林洛尔的AUC和最高血药浓度分别增加25%和33%。

2.4 Ⅴ级相互作用

临床研究表明，银杏叶制剂与咖啡因、氯唑沙宗、右美沙芬、地高辛、多奈派齐或非索非那定等无相互作用。

3 结语

常用银杏叶制剂为片剂、胶囊剂和滴丸剂，含有黄酮醇苷和萜类内酯等多种活性成分，与化学药品相互作用的原因十分复杂。对此，国外已进行了大量研究，但有些仅属个案报道，也有些还停留在动物试验阶段。这些研究结果提示，银杏叶制剂与许多化学药品之间确实存在不良相互作用、甚至可能对人体造成伤害。由于临床多药合用的现象十分普遍，有时想不合用也难，故如何规避银杏叶制剂与化学药品合并使用产生不良相互作用还需临床医生和药师共同努力。

[1] 孟现民. 银杏叶制剂临床应用回顾与评价[J]. 上海医药,2010, 31(8): 344-346.

[2] 于清萍, 宁营. 银杏叶提取物的研究进展及市场概况[J].上海医药, 2010, 31(8): 342-344.

[3] Williamson E, Driver S, Baxter S. Stockley’s Herbal Medicines Interactions [M]. London: Pharmaceutical Press,2009: 1-2.

[4] Williamson E, Driver S, Baxter S. Stockley’s Herbal Medicines Interactions [M]. London: Pharmaceutical Press,2009: 209-218.

[5] Baxter K. Stockley’s Drug Interactions [EB/OL]. [2011-06-23]. http://www.medicinescomplete.com/mc/stockley/current/x10-4848.htm?q=ginkgo&t=interactions&ss=interactions&p=3#_hit.