艾滋病毒感染患者的骨量减少与骨质疏松问题*

汤阳 卢洪洲

（1.上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心感染科 上海 201508;2. 复旦大学附属华山医院感染科 上海 200040; 3.复旦大学上海医学院内科学系 上海 200032）

骨量减少和骨质疏松是艾滋病毒感染者的常见并发症，2011年欧洲艾滋病临床协会（EACS）指南中以单独章节作了阐述，但国内研究还少，故特作文献综述，介绍相关进展，以期引起关注。艾滋病毒感染患者发生骨量减少/骨质疏松的因素包括疾病自身的影响、抗反转录病毒药物治疗以及普通人群共有的危险因素。骨量减少/骨质疏松如不及时干预，会增加患者骨折的风险。开展有针对性的筛查，早诊断、早治疗，是预防骨折的合理策略。本文介绍的诊断策略和治疗方法部分已在艾滋病毒感染患者中作过研究，其余部分则因研究不足而援引了普通人群资料，希望读者注意这一差别。

1 流行病学

一项综合了12项横断面研究的系统综述发现，在总计884名艾滋病毒感染患者中，67%患有骨质减少或骨质疏松，其中达到骨质疏松标准的为15%，是非艾滋病毒感染对照组的3倍。艾滋病毒感染者的骨代谢异常在很大程度上归因于抗反转录病毒药物治疗，同时也受到艾滋病毒感染本身及其它多方面因素的影响[1]。

1, 25-双羟维生素D3缺乏是艾滋病患者骨代谢异常的关键机制。荷兰的一项研究发现，252名艾滋病毒感染患者中有29%存在1, 25-双羟维生素D3缺乏（判断标准为4-9月＜35 nmol/L、10-3月＜25 nmol/L）。单因素分析提示，男性、年纪轻、深色皮肤和非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）治疗是可能的危险因素；进一步作多因素分析则发现，肤色（黑种人）是唯一的独立危险因素。在白种人中，与接受蛋白酶抑制剂（PI）治疗相比，接受NNRTI治疗患者的维生素D3水平明显偏低（分别为54.5和35 nmol/L, p=0.007）。这两类药物都会引起甲状旁腺激素（PTH）水平升高，其中NNRTI组更明显[2]。

2 危险因素及发生机制

2.1 疾病自身因素

一些流行病学研究显示，无论是否接受抗反转录病毒药物治疗，艾滋病毒感染患者均普遍出现骨密度下降，故认为艾滋病毒感染本身就可能是骨代谢异常的危险因素。可能的机制包括艾滋病毒感染导致持续慢性炎症反应，并常伴有某些炎症因子如肿瘤坏死因子-α、白介素-6等水平升高。这些炎症因子可刺激破骨细胞活性、提高骨保护素（osteoprotegerin）水平或降低1, 25-双羟维生素D3水平[3]。体外研究发现，艾滋病毒组分如病毒蛋白R（Vpr）、糖蛋白120（gp120）可诱导核转录因子κB（NF-κB）配体的受体或激活因子（RANKL）的表达，导致破骨细胞活性增加[4]。

2.2 药物因素

1）PI 对于PI是否会引起骨密度下降，不同研究的结论不一致，可能与个体差异有关。体外研究表明，茚地那韦会直接损害骨骼形成、利托那韦会抑制破骨细胞形成，而沙喹那韦则通过诱导RANKL表达激活破骨细胞。上述研究的临床意义尚不明确。洛匹那韦/利托那韦可引起PTH浓度升高，导致25-羟维生素D3的1α-羟化受抑制，1, 25-双羟维生素D3水平下降[5]。

2）核苷类反转录酶抑制剂（NRTI） NRTI累计暴露量是骨密度降低的一个独立预测因素[6]。胸苷类似物如司他夫定或齐多夫定的使用与骨密度降低有关，但阿巴卡韦对骨密度的影响不明显。此外，胸苷类似物可能通过抑制乳酸代谢间接影响骨代谢，导致骨密度降低。有研究显示，使用替诺福韦治疗患者的骨密度下降比使用司他夫定或齐多夫定者更明显，且持续的时间也较长[7]。可能的机制包括：损害肾脏近端肾小管磷酸盐再吸收，从而导致磷酸消耗和骨软化；提高PTH水平、降低肾脏1α-羟化酶活性，从而降低1, 25-双羟维生素D3的浓度；直接损害骨骼矿化。

3）NNRTI 依非韦仑可引起1, 25-双羟维生素D3浓度下降，而对奈韦拉平则有争议：部分研究认为没有影响，其余研究则认为与依非韦仑的作用相当。如果停用含依非韦仑方案而改用达芦那韦/利托那韦治疗，患者的骨密度会有所上升。利匹韦林的临床试验发现，使用含该药方案治疗患者的1, 25-双羟维生素D3水平没有明显下降。

4）其它药物 因研究不足，有关整合酶抑制剂、CCR5受体抑制剂和恩夫韦肽（enfuvirtide）对骨代谢的影响尚不明确。

2.3 其它因素

包括老年人、非黑色人种、男性及绝经期女性、低体重/营养不良、吸烟、酗酒、使用阿片类药物（包括美沙酮）、脂肪萎缩、合并肝炎病毒感染（女性）、缺少体力活动、性腺功能下降、使用糖皮质激素（尤其是在合用利托那韦或激素代谢减慢的情况下）等。

3 筛查、诊断与监测

3.1 筛查

由于艾滋病毒感染患者大多比较年轻，故发生脆性骨折的绝对风险较低，不需要对所有艾滋病毒感染者都常规进行双能X线吸收法（DEXA）检查。可结合患者的年龄、性别、绝经状态以及是否存在腰痛、身高下降等症状，再决定是否筛查。

3.2 诊断

金标准方法为DEXA。与同性别、同种族健康成人的骨峰值相比，骨密度值不降低或降低＜1个标准差属正常；降低1～2.4个标准差为骨量减少；降低≥2.5个标准差为骨质疏松；在骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准的同时还伴有一处或多处骨折者为严重骨质疏松[8]。其它方法如单光子、单能X线或定量计算机断层照相术、或使用“B超”测定钙硬化指数（Calcaneal Stiffness Index）等可在必要时作为判断骨密度的替代方法。

根据鉴别诊断需要，还可选择检测血、尿常规，肝、肾功能，血糖、钙、磷、碱性磷酸酶、性激素、25-羟维生素D3和PTH水平等。

3.3 监测

DEXA监测：对艾滋病毒感染患者的合适监测周期尚无明确结论，最近发表的一项针对老年女性的队列研究，发现骨密度正常或轻度骨量减少者经过约15年时间会有10%的人出现骨质疏松或脆性骨折。这一数值在中度骨量减少患者中为约5年，而在重度骨量减少患者中为约1年[9]。上述时间可作为制定监测周期的参考。

实验室指标：根据需要可监测骨代谢和骨转换指标。这些指标的改变会先于骨密度的改变而出现，用作药物疗效监测时通常在治疗2～3个月后开始出现变化。

4 治疗

4.1 非药物干预

骨量减少或骨质疏松患者应每日摄入1 200～1 500 mg的钙和400～800 IU的维生素D，以饮食补充最为理想。在现实生活中，大多数人的钙日均摄入量都低于这一标准，故需额外补充。此外，推荐每周至少进行3次、每次30 min的负重运动如散步、慢跑、爬山和举重训练等，可对骨骼产生积极影响[10]。要改变吸烟、酗酒等不良生活方式。

4.2 药物干预的指征

绝经后女性达到以下标准之一的应当接受治疗：经髋关节DEXA测定，骨密度T分数低于-2.0；骨密度T分数低于-1.5且有1个或多个风险因素；有脊椎或髋关节骨折史[8]。

艾滋病毒感染的男性和绝经前妇女的脆性骨折风险相对较低，纳入治疗的标准尚不明确。但有研究认为：有非创伤性骨折史的患者应当治疗；骨密度T分数低于-2.5时应当治疗；存在脆性骨折的其它危险因素时建议治疗；骨质疏松患者如骨密度每年下降＞5%的应考虑治疗。

4.2.1 一线治疗方案

男性和女性的一线治疗药物都是双膦酸盐类药物。此类药物可使钙与骨基质结合，抑制破骨细胞的骨吸收作用。临床试验证实，阿仑膦酸钠每周1次70 mg或唑来膦酸每年1次4 mg用于艾滋病毒感染的骨量减少/骨质疏松患者有效，且在1年的观察期内未发现有严重不良反应。这些药物可联合维生素D和钙剂一起使用。

口服双膦酸盐类药物的主要不良反应为食道刺激和消化不良。因此，应用一大杯水给药，并告知患者保持直立至少30 min。在进食前30 min服药有助于提高此类药物的生物利用度。对那些不能耐受口服双膦酸盐类药物治疗患者，可考虑使用静脉注射制剂。

使用双膦酸盐类药物治疗的主要争议是这类药物会在骨基质中存留多年，而长时间地抑制破骨细胞活动可能导致骨结构的微损伤修复不良以及矿化增加、骨骼脆弱，从而增加骨折风险[10]，但目前还不清楚这些问题的临床意义。双膦酸盐类药物的长期安全性及长期影响还有待进一步的研究。有人认为，此类药物使用5年后应当停用。

4.2.2 其它治疗方案

对绝经后妇女，使用雌激素替代疗法治疗骨质疏松有效。然而，由于可能增加乳腺癌、子宫内膜癌、心血管疾病、深静脉血栓形成和阿尔茨海默病的风险，雌激素替代疗法不应用作一线治疗方案。

选择性雌激素受体调节剂如雷洛昔芬是双膦酸盐类药物的一个较好替代，也可用作辅助治疗药物。这类药物已被证明可以减少骨折风险而不增加乳腺癌或子宫内膜癌的风险，但目前在艾滋病毒感染患者中尚无使用的报道。

降钙素滴鼻剂和注射剂已分别用于治疗骨质疏松，在脊柱压缩性骨折相关急性疼痛的短期治疗中可能起到一定作用，但总体上疗效较差。

特立帕肽是甲状旁腺激素类似物，通过增加骨细胞活性和数量刺激新骨形成。最佳治疗时间尚未明确，但一般建议为12～24个月。该药与双膦酸盐类药物有拮抗作用，只推荐用于那些使用双膦酸盐类药物后仍存在较高骨折风险或使用双膦酸盐类药物无效的骨折患者，在艾滋病毒感染者中的效果尚未进行有效评估。

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