阿司匹林在心脑血管疾病中的应用进展

应萍

阿司匹林应用于临床已有百年历史。早期应用主要是其解热镇痛和抗风湿的功能，一般认为阿司匹林500～3000mg/d具有解热镇痛效应，超过4000mg/d具有消炎及抗风湿作用。上世纪70年代发现其抗血小板的作用机制，随着近年来大量的研究和循证医学证据表明，心肌梗死、脑梗死的发生是由于动脉内形成血栓堵塞血管的结果，在动脉血栓的形成过程中，血小板的激活是动脉血栓形成的启动物，若能控制血小板不被激活即可阻止或延缓动脉血栓的形成，“无血栓则无心血管事件”。小剂量阿司匹林能够抑制血小板聚集，防止或延缓血栓的形成，从而有效地预防心脑血管疾病。

1 阿司匹林抗血小板的药理作用［1］

抗血小板药是通过封闭血小板膜上的受体和 (或)血小板内血栓素A2(TXA2)合成途径等使血小板不被激活，抑制血小板的黏附和聚集。阿司匹林的作用机制是不可逆地抑制血小板环氧化酶 (COX)和TXA2。血小板激活后，血小板内的花生四烯酸 (AA)经COX作用产生前列腺素 (PG)内过氧化物 (PGG2、PGH2)，两者均可诱导血小板聚集。PG内过氧化物经TXA2合成酶作用生成TXA2，TXA2是强大的血小板释放及聚集的诱导剂，可直接诱发血小板释放ADP进一步加强血小板的聚集过程。血小板微粒体富含TXA2合成酶。PG内过氧化物主要合成TXA2，而血管内皮细胞主要合成前列环素(PGI2)，PGI2是一个强力血管扩张剂和血小板聚集抑制剂。因此，抑制COX可以使PGI2、TXA2等不能生成，进而抑制血小板聚集。小剂量阿司匹林就能使COX活性中心的丝氨酸乙酰化而失活，减少血小板中TXA2的生成。血小板是无核细胞，很少或几乎没有蛋白质生物合成能力，不能再合成COX，因此血小板被阿司匹林抑制后不再有聚集功能，一直要到新生的血小板进入血液循环才能恢复其功能。所以，即使短暂地接触阿司匹林都会造成血小板功能障碍及寿命缩短。血小板的寿命9～10d，每天更新10%。服用阿司匹林后直到停药后5d，血液中的血小板才能恢复其止血功能。

口服阿司匹林后小部分在胃、大部分在小肠以原形吸收，若需达到速效用肠溶片时，应嚼碎服用。早年阿司匹林的临床使用剂量可达1500mg，但是大量的临床观察发现阿司匹林的疗效和剂量没有依赖关系，30mg的阿司匹林即可抑制血小板聚集，但不充分，呈剂量依赖性，给予2～3倍剂量可以充分抑制血小板聚集，且作用迅速，在进入体循环前就已产生。因此，阿司匹林的抗血小板作用与其生物利用度并无相关性。

2 阿司匹林的临床应用

随着对血栓在心脑血管事件中认识程度的提高及使用阿司匹林的循证医学证据的增多，我国专家共识明确提出了对阿司匹林使用的意见和建议，让心脑血管患者服用小剂量的阿司匹林即可以防止血栓形成从而达到预防心脑血管事件发生［2］。

专家共识建议下列高危人群应用阿司匹林进行一级预防:(1)患有高血压但血压控制满意 (＜150/90mmHg)，同时有下列情况之一者:①年龄在50岁以上;②具有靶器官损害，包括血浆肌酐水平中度增高;③糖尿病。(2)患有2型糖尿病患者，40岁以上，同时具有下列因素之一:①有早发冠心病家族史 (男＜55岁，女＜65岁);②吸烟;③高血压;④超重与肥胖，尤其腹型肥胖;⑤蛋白尿;⑥血脂异常。 (3)10年缺血性心血管病风险≥10%的人群或合并下述≥3项的危险因素者:①血脂紊乱;②吸烟;③肥胖;④≥50岁;⑤早发心血管疾病家族史 (男＜55岁，女＜65岁)。

在心血管病的二级预防中，阿司匹林对预防再发心肌梗死、卒中和心血管疾病死亡有明显效果。对慢性稳定性心绞痛，既往有心肌梗死史、冠状动脉旁路移植术、外周血管疾病等患者，都应坚持长期服用小剂量阿司匹林。

作为预防用药，阿司匹林主张剂量以100mg/d(75～150mg/d)为宜，剂量＜75mg/d疗效不确切，剂量＞150mg/d也不能出现更强的抑制作用，但不良反应增多。所以75～150mg/d是最低有效剂量，用于长期治疗应符合“疗效最大，毒性最小”的原则。而在疾病急性期宜大剂量，肠溶剂型嚼碎口服可迅速达到有效的血药浓度。

小剂量的阿司匹林只需每日服药一次。血小板的寿命是9～10d，每天血液循环中有10%的血小板更新，阿司匹林每日一次即可充分抑制COX。建议患者晚上服药效果更好，一方面上午服药不利于减少清晨高发的“心血管事件”，另一方面，夜间血流缓慢，血小板易聚集，故晚上服药可减少脑血管疾病的发生。另外，晚上服用还有轻度的降血压作用，所以，有轻度高血压的患者更适宜晚上服药。肠溶剂型空腹服用利于吸收可提高生物利用度。在临床实践中，不建议服用时间间隔2d以上。经常服用的好处在于增加耐受性，同时减少其对PGI2的抑制。

所有有适应证的患者都应长期甚至终身服用阿司匹林，治疗时间越长，生存获益越大。中断治疗危险则迅速升高到原来水平。

3 阿司匹林的不良反应

虽然阿司匹林对心脑血管患者有相当大的益处，但由于是长期用药，临床应用时应注意其不良反应。

阿司匹林最常见的不良反应为胃肠道反应［3］，口服可直接刺激胃黏膜引起上腹不适及恶心、呕吐。长期使用时易致胃黏膜损伤，引起胃溃疡及胃出血。因此，追问病史，尤其注意有消化性溃疡或出血史者，若必须服用阿司匹林应注意:(1)密切监测，定期复查血常规、大便隐血试验，必要时检查胃镜;(2)预防性应用保护胃黏膜的药物，质子泵抑制剂优于H2受体抑制剂，硫糖铝无预防作用; (3)根治幽门螺杆菌(Hp)感染。在PHS研究中，阿司匹林组出血性卒中发生率和胃肠道不良事件发生率都和安慰剂组无显著差异 (P＞0.05)，提示小剂量阿司匹林是安全的。

近年来小剂量阿司匹林导致肾损害也有报道［4-5］。而在高血压早期就可有肾小管功能的异常，阿司匹林可使高血压患者的肾功能进一步损伤。小剂量肠溶阿司匹林也可致肝损害［6-7］。应注意定期查尿常规、肝肾功能。停用阿司匹林可使肝肾功能恢复。

使用阿司匹林后因抑制血小板可使出血时间延长，也可引起血小板减少症，有报道服用阿司匹林引起急性再生障碍性贫血及全血细胞减少［8-9］。

手术患者术前一定追问病史中的阿司匹林使用情况，加强凝血功能监测。择期手术时可先停用阿司匹林7～10d，必要时加服止血药物，如云南白药等;急诊手术时可根据情况选择替代，通常选用低分子肝素。为了降低脑出血的风险［10］，服用阿司匹林时控制血压非常重要，血压控制良好，在150/90mmHg以下方可使用阿司匹林。

总之，阿司匹林是预防心脑血管疾病的基石，心脑血管疾病防治中阿司匹林的重要作用正在越来越受重视。坚持长期应用，使用越久，生存优势越显著。应用中要注意即使是小剂量也会有不良反应，不良反应宜早发现、早干预，让阿司匹林更好地为心脑血管疾病患者服务。

1 陈修.心血管药理学［M］.3版.人民卫生出版社，2002:743-744.

2 中国专家共识 (2005).阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用［J］.中华心血管病杂志，2006，34(3):381-384.

3 顾同进，曹忆嵘.低剂量阿司匹林对粘膜损伤的防治［J］.老年医学与保健，2007，13(1):58-60.

4 周妤，余廷龙.阿司匹林对原发性高血压肾损害186例临床分析［J］.华西医学，1999，14(3):307.

5 张秋霞，王玉玲.小剂量肠溶阿司匹林致肾损害16例分析［J］.药物不良反应杂志，2004，6(2):82-84.

6 张赣生，郑松柏，项丹妮，等.老年人药物性肝损害99例临床分析 ［J］.老年医学与保健，2003，6(2)101-103.

7 高建军.肠溶阿司匹林致急性黄疸型肝损害1例报告［J］.职业与健康，2004，4(20):109.

8 李卫国，陈开红，熊凯宁.服用拜阿斯匹林后出现急性再生障碍性贫血1例［J］.临床荟萃，2006，21(9):632.

9 刘海燕，杨桂萍.小剂量阿司匹林肠溶片致全血细胞减少 ［J］.药物不良反应杂志，2006，8(3):196.

10 孙宁玲.高血压患者如何正确使用阿司匹林［J］.中国循证医学杂志，2007，7(1):9-11.