重症肌无力的治疗进展

杜闻博，敖 强

重症肌无力 (myasthenia gravis，MG)是乙酰胆碱受体抗体 (AchR－Ab)介导的，细胞免疫依赖及补体参与的神经－肌肉接头 (NMJ)处传递障碍的自身免疫性疾病。临床特征为受累骨骼肌易疲劳，呈波动性肌无力，具有活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重等特点。该病慢性迁延、反复发作，严重时导致呼吸肌麻痹，危及生命。但只要得到及时、合理的治疗，绝大多数患者症状可以减轻甚至完全缓解。现今治疗方式主要是针对抗体、淋巴细胞和胸腺组织的免疫干预治疗以及对症治疗。本文对近年来采用的治疗进展做一综述。

1 胆碱酯酶抑制剂

1934年首次用来治疗MG，为MG患者治疗的首选用药，可改善症状，但不能影响基础疾病的病程，适用于除胆碱能危象以外的所有MG患者。临床常用药物为溴吡斯的明，最佳给药剂量及给药间隔应根据患者的具体情况进行调整，常用起始剂量为30～60mg/次，每4～6h给药1次，每日总量一般不超过450mg。药物口服后40min左右起效，1h达高峰，作用可持续6～8h。胆碱酯酶抑制剂能用于控制症状，但疗效会逐渐降低，剂量逐渐加大，因此可导致胆碱能反应甚至危象。尤其在一些病情严重患者，由于AchR功能极度衰竭，胆碱酯酶抑制剂剂量的增加并不能带来症状的同步缓解［1］。多数患者单用胆碱酯酶抑制剂开始疗效很明显，几个月后即使加大剂量疗效也会逐渐减弱，而且大量的溴化物可引起溴中毒和急性精神病，因此考虑与其他方法合用［2］。所以治疗应注意:(1)长期使用胆碱酯酶抑制剂有碍AchR修复，不宜单独长期使用，应配合其他免疫抑制剂等治疗。(2)MG危象期间抢救时可短期应用。(3)胆碱酯酶抑制剂可发生N－胆碱系及M－胆碱系两方面不良反应［3］。

2 皮质类固醇

激素是一种广泛用来治疗MG的免疫抑制剂，80%以上患者使用后可获得显著改善［4］。激素作用机制可能与淋巴细胞的分化和增殖、在非免疫反应性组织部位的再分布、细胞因子表达的变化、巨噬细胞功能和抗原表达与提呈功能的抑制、肌肉内AChR合成可能增加等有关［5］。目的是促进免疫平衡恢复，维持自身免疫耐受。适应证:(1)单纯眼肌型的重症肌无力患者;(2)胆碱酯酶抑制剂疗效不理想而准备做胸腺摘除的全身型重症肌无力患者;(3)病情恶化又不适于或拒绝做胸腺摘除的重症肌无力患者。治疗方法:(1)冲击疗法，即甲泼尼龙1000mg静脉滴注，1次/d，连用3d;随后地塞米松20mg，静脉滴注，1次/d，连用 7～10d;继用泼尼松100mg，1次/d顿服，以后每周减2次，每次减10mg，直到每天40mg;而后每周减1次，每次减5mg，直到完全停药。(2)小剂量递增法，一般从泼尼松20mg隔日早晨服用开始，每周递增10mg，直至隔日早晨服用60～80mg或症状明显改善，然后每月减5mg，直至隔日长期维持。开始使用大剂量皮质激素时1/3～1/2患者病情会恶化8.6%患者可能需要气管插管 只有住院患者才有可能用大剂量皮质激素治疗［4］。卜碧涛等［6］通过对600例使用泼尼松中剂量冲击，小剂量维持口服疗法的MG患者进行前瞻性研究。发现单服泼尼松对94.6%的患者有肯定疗效，完全药物缓解率达35.8%，因此此法可能是目前比较恰当的选择。应注意皮质类固醇不良反应，如Cushing综合征、高血压、糖尿病、胃溃疡、白内障、骨质疏松和戒断综合征等。

3 免疫抑制剂

应用免疫抑制剂可以减少激素用量或替代激素治疗［7］。但起效慢，最快也需要几周，有的患者10个月还不能起效。适用于因有高血压、糖尿病、溃疡病而不能用肾上腺皮质激素或不能耐受肾上腺皮质激素而对其疗效不佳者。但应格外注意免疫抑制剂对肝肾的毒性作用及对血液系统的影响，必须定期行肝肾功及血常规等检查予以监测［8］。常用药物有:(1)硫唑嘌呤 (azathioprine):用法 2 ～3mg·kg－1·d－1，最初自小剂量2～3mg·kg－1·d－1开始。一般用1年，明显疗效通常在治疗后4～6周。数项随机对照实验证实了其对MG的有效性，若干随机双盲实验也验证其有效率70% ～90%［9－12］。(2)环磷酰胺 (cyclophospham ide):用1000mg稀释于0.9%氯化钠注射液500ml中静脉滴注，1次/5～7d，也可每天用100～150mg长时间服用。大剂量间歇冲击主要抑制体液免疫，小剂量主要抑制细胞免疫。Perez等发现总量越大、疗程越长其疗效越好。(3)环孢菌素 (cyclospo rine):用法3～8mg·kg－1·d－1使用，3个月到1年。Lavrnic等［13］应用环孢菌素A治疗52例对多种治疗无效的严重全身型MG患者，33%中度缓解，38%稳定缓解，14%完全缓解。 (4)霉酚酸酯 (mycophenolate):常用剂量为2～3g/d。目前，关于霉酚酸酯治疗MG有效性的研究结果尚不一致。研究显示，60%以上的MG患者霉酚酸酯治疗有效，患者使用霉酚酸酯后症状改善或所需糖皮质激素用量减少，并表现出较好的耐受性。但在2008年关于霉酚酸酯治疗MG的2个大规模、多中心随机对照临床试验的结果均不能证明霉酚酸酯治疗MG有效。最近，Hehir等回顾性分析了102例AchR－Ab阳性的MG患者霉酚酸酯治疗的效果，结果显示霉酚酸酯单用及与糖皮质激素合用治疗MG均有效，平均起效时间为6个月，并认为上述2个随机对照临床试验的结果可能与观察的时间不够有关。 (5)他克莫司(FK506):起始剂量为3～10mg/d，目标血药浓度为5～15ng/ml。治疗时间为4～20个月。Konishi等随访观察了12例使用他克莫司治疗的MG患者2年，结果显示67%的患者症状改善，58%的患者糖皮质激素减量。在一项随机非双盲试验中，他克莫司治疗组在随访的1年期间所需血浆置换或糖皮质激素治疗的次数均明显少于对照组。Ponseti等观察了212例MG患者的治疗及预后，结果也提示他克莫司治疗MG有效。另外，有研究发现，在抗兰尼碱受体抗体阳性的MG患者，他克莫司有直接改善肌无力症状的作用。

4 血浆置换

可清除血浆中的抗AchR抗体、补体及免疫复合物等，适用于重症肌无力各型危象，病情较重患者胸腺摘除的术前准备，肾上腺皮质类固醇需要迅速减量者。置换前常规查血型、配血浆，提前1d与血库联系需用的血浆。因为正常成人总血容量约为6000～7000ml，乙酰胆碱受体抗体的t1/2约为1周。第1周内应把其血浆全部交换一遍，即每次为2000ml，置换3次。如有可能，以后每周1次。3～4次为1个疗程，有效率达94%，多在开始治疗后1～2周改善，可好转数周至数月。交换后抗体下降，以后又缓慢上升，症状也逐渐复发。血浆置换适用于危象的抢救，不适于常规治疗。这不仅因为它费用昂贵，而且疗效短暂，不良反应较大。

5 免疫球蛋白

本法疗效肯定，且迅速出现效果，适合于危象。综合数篇回顾性研究发现，大剂量丙种球蛋白静脉滴注疗法 (IVIG)治疗MG的有效率为73%，用药后4～5d起效，疗效可维持几周到几个月。常用剂量为0.2～0.4g·kg－1·d－1，静注，1次/d，5d为1个疗程。

6 免疫吸附疗法

适用于全身型MG和MG各类危象患者。该疗法是采用有亲和性的吸附材料将肌无力患者血中的AchR抗体等致病物质特异性的清除后再自血回输，这无疑是一种安全、有效和廉价的免疫疗法，其安全性明显优于血浆交换疗法［14－16］，对肌无力的治疗有良好的发展前景。

7 免疫调节剂治疗

胸腺肽注射液每次2～4mg肌肉注射，每日或隔日1次，60次为1个疗程。

8 胸腺切除

现今认为是治疗重症肌无力最根本的方法。手术方法现今多采用经胸骨纵切的广泛胸腺切除术，把全部胸腺及周围的淋巴组织彻底清扫干净。手术有效率达70%～90%，随着术后时间的延长其缓解率逐年增高，3a达65%，6a达80%，若手术前后并用激素疗法，术后3a的缓解率达100%，女性优于男性，病情越轻，病程越短手术效果越好。手术适应证不受性别、年龄和病程的限制［17－18］。

9 胸腺放疗

胸腺对放射线的敏感性较高。胸腺放疗可抑制胸腺的免疫功能。采用的方法是钴60或直线加速器胸腺放疗，每日200分戈瑞 (cGy)，总量5000cGy。有效率达89.14%，开始改善的时间较晚，大多数在放疗后1～4a。对伴胸腺瘤者作放射治疗同样有效。

10 气管切开和使用呼吸机

MG患者除单纯眼肌型外其他各型极易发生呼吸肌麻痹，出现咳嗽无力、气道分泌物增多、呼吸困难。气管切开并置入气管套管:(1)有利于及时清除气道分泌物，防止气道阻塞保证气道通畅;(2)有利于患者在出现呼吸困难时能及时使用呼吸机辅助呼吸，维持正常生命需要。因此其适时实施是成功挽救患者生命的关键性措施。

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