新生儿缺氧缺血性脑病血清胰岛素样生长因子－1测定的意义

彭珊璐，冯国祝，王国香，李晓燕，张 莉

新生儿缺氧缺血性脑病 (HIE)是新生儿死亡和致残的重要原因。近几年来动物实验和临床研究发现，胰岛素样生长因子－1(IGF－1)在调控神经生长方面十分重要，对脑损伤有保护作用，能够减轻缺氧缺血对中枢神经系统的损伤，防止神经细胞凋亡，有助于神经细胞受损后功能恢复，对神经组织生长发育起着非常重要的作用。HIE是一个多环节、多因素的病理生理过程，患儿对缺氧的耐受性存在明显的个体差异。IGF－1在中枢神经系统中起重要作用，能够保护神经干细胞，减轻HIE对神经组织的损伤，有助于神经功能的恢复［1］。本研究旨在探讨患儿血清IGF－1水平与HIE的关系，为临床监控提供可信的分子指标，以利于对症治疗，并为IGF－1作为今后HIE治疗方案的调控靶点提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2007年1月—2010年10月我院住院的HIE患儿46例，诊断依据1996年修订的《HIE诊断依据和临床分度标准》，其中男24例，女22例;胎龄37.0～42.3周，平均38.5周;出生体质量2500～3800g，平均2750g;出生时均有窒息史，Apgar评分＜7分，窒息后24h内出现神经系统症状;轻度HIE 21例，中度14例，重度11例;入院时间为出生后10min～48h，平均36.65h。正常对照组48例，为同期于我院出生的健康足月新生儿，妊娠期间母亲身体健康，无任何合并症。其中男25例，女23例;胎龄37.0～41.3周，平均39.5周;出生体质量2650～3800g，平均2900g;Apgar评分8～10分，无窒息史及神经系统病征。两组之间的胎龄、性别、出生体质量具有均衡性。

1.2 血清IGF－1含量的检测 HIE组患儿在HIE急性期(出生后5d内)取静脉血3ml;正常对照组于出生后取脐静脉血3ml。血样加入肝素抗凝，3000r/min离心10min分离血清，置于－20℃低温保存待测。送广州金域医学检验中心检测，定量检测各组血清中IGF－1的含量。

1.3 统计学方法 应用SPSS 12.0软件进行统计学处理，率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组新生儿血清ICF－1≤25μg/L所占比率比较 新生儿HIE急性期患儿血清ICF－1≤25 μg/L的例数为39例，所占比例为84.78%(39/46);正常对照组血清ICF－1≤25μg/L的例数为16例，所占比例为33.33%(16/48)，两组差异有统计学意义 (χ2=25.61，P＜0.01)。

2.2 急性期HIE轻、中、重度新生儿血清ICF－1≤25μg/L所占比率比较 急性期HIE轻度新生儿21例患儿中血清ICF－1≤25μg/L的例数为17例，所占比例为80.95%(17/21);急性期HIE中度新生儿14例患儿中血清ICF－1≤25μg/L的例数为12例，所占比例为85.71%(12/14);急性期HIE重度新生儿11例患儿中血清ICF－1≤25μg/L的例数为10例，所占比例为90.91%(10/11)。3期患者血清ICF－1≤25μg/L所占比例比较，差异无统计学意义 (χ2=0.57，P＞0.05)。

3 讨论

HIE的病理机制至今尚未完全阐明，但多数临床研究和动物模型都显示IGF－1在HIE发生后对脑部神经细胞具有重要的保护作用［2－3］。IGF－1是一种结构和功能都与胰岛素类似的多肽类神经营养因子，对外周和中枢神经系统均有明显的营养保护作用［4］。IGF分子体系包括IGF－1、IGF－2及其受体和相关结合蛋白，广泛存在于早期发育的脑组织中，IGF－1通过各种信号转导途径发挥营养和神经调节作用。IGF－1可降低脑血管阻力，减少一氧化氮含量，由酪氨酸激酶介导迅速而特异地调控细胞的离子流向和钙通道活性，从而防止神经细胞凋亡和HIE对脑组织的进一步损伤。

外周循环的IGF－1在缺氧缺血性脑损害后，可通过血－脑脊液屏障迁移至大脑并选择性地积聚在下丘脑和丘脑前核［5］。本研究结果显示，HIE患儿急性期血清IGF－1≤25μg/L所占比例明显高于正常对照组的新生儿。笔者据此认为HIE发作时，患儿体内的IGF－1进行了重新分布。脑组织内为保护神经细胞发生应激反应，调集外周血中的IGF－1进入中枢神经系统，参与内源性保护机制。在脑部的生长发育期间，所有IGF分子体系的转录水平对脑缺氧缺血有关的代谢紊乱非常敏感，IGF－1基因表达的迅速减少可能与促使围生期神经元的死亡和线粒体损伤有关［6］。当脑内IGF－1基因表达被抑制，就会导致IGF－1含量和下游信号分子的激酶活力下降，使正常膜电位不能维持，钙通道异常，可能引发HIE的一系列病理改变［7］。有研究认为HIE后神经元的迟发死亡是因为神经营养因子IGF－1作为细胞存活信号丧失所致。另有报告在新生儿HIE过程中，IGF体系的平衡被破坏，血糖代谢亦随之紊乱，持续的低血糖或高血糖状态可能加重HIE对神经系统的损伤［8］。颈动脉结扎的新生鼠脑缺氧缺血模型也证明，在缺氧后短时间内，大脑半球IGF－1的mRNA表达水平开始下降，24h后明显降低，72h后星形细胞中IGF－1的基因表达才逐渐被激活［9］。由此可见，新生儿HIE急性期，血清IGF－1向脑部的聚集，导致外周循环中IGF－1含量大幅下调，在HIE的病理生理过程中具有极其重要的生物学意义。在检测中笔者发现，HIE患儿IGF－1≤25μg/L所占比例明显高于正常对照组［10］，因而 IGF－1≤25μg/L可作为 HIE诊断的辅助指标，甚至可早期发现HIE的存在及其损害，为临床早期干预、针对性治疗提供有益的参考依据。

在恢复期，血清中IGF－1含量重新回到正常水平需要较长的时间［10］，本次实验曾做HIE恢复期的IGF含量测定，总体含量仍偏低，但因家属配合方面工作没做够，此次实验没收集足够数量标本，不能做统计学客观的科学的评价。体内、外的各项研究均表明，足够水平的IGF－1对于脑缺血缺氧模型，可减少神经元损伤，延缓惊厥的发作，降低惊厥的发生率，并且无不良反应。在HIE之后，利于躯体感觉功能的恢复，避免形成脑皮质梗死，缓解神经元的进行性凋亡［11］。颈动脉结扎鼠脑实验的MRI动态监测显示［12］，无论是通过皮下注射还是脑室内给予IGF－1，都可以明显减少脑缺血灶的体积，更有助于控制病情的恶化，促进缺血灶的恢复。但IGF－1的生物学效应发挥有一定的延迟，在结扎后30min后开始使用IGF－1，而其神经保护功能一般要在24h以后才能显现，随后即可维持在此水平。这一现象可能和IGF－1的活性需要IGF分子体系整体表达，包括IGF受体参与信号转导途径有关。从临床的观察结果，笔者发现HIE患儿在发病24h之内，其体内IGF－1含量正处于最低水平，而自身IGF－1含量的回升时间可能晚于24h，提示IGF－1亦可作为HIE治疗的调控靶点，若在HIE治疗早期令患儿体内的IGF－1含量即达到有效浓度，或许对整个治疗和恢复过程以及改善预后都大有裨益，这也是本研究希望能在治疗上提供理论依据的初衷之一。

1 Lin S，Fan LW，Pang Y，et al.IGF －1 protects oligodendrocyte progenitor cells and improves neurological functions following cerebral hypoxia－ ischemia in the neonatal rat［J］.Brain Res，2005，1063(1):15－26.

2 Guan J，Beilharz EJ，Skinner SJ，et al.Intracerebral transportation and cellular localisation of insulin－like growth factor－1 following central administration to rats with hypoxic－ischemic brain injury［J］.Brain Res，2000，853(2):163 －173.

3 Brywe KG，Mallard C，Gustavsson M，et al.IGF－I neuroprotection in the immature brain after hypoxia－ischemia，involvement of Akt and GSK3beta?［J］.Eur J Neurosci，2005，21(6):1489 －1502.

4 韩彩萍.胰岛素样生长因子－1的神经保护作用［J］.国外医学(脑血管疾病分册)，2005，15(1):46－47.

5 Satar M，Ozcan K，Yapicioglu H，et al.Serum insulin－like growth factor 1 and growth hormone levels of hypoxic－ischemic newborns［J］.Biol Neonate，2004，85(1):15－20.

6 Zhong J，Deng J，Ghetti B，et al.Inhibition of insulin － like growth factor I activity contributes to the premature apoptosis of cerebellar granule neuron in weaver mutant mice:in vitro analysis［J］.J Neurosci Res，2002，70(1):36 －45.

7 Rose A，Froment P，Perrot V，et al.The luteinizing hormone－releasing hormone inhibits the anti－apoptotic activity of insulin－like growth factor－1 in pituitary alphaT3 cells by protein kinase Calpha－mediated negative regulation of Akt［J］.J Biol Chem，2004，279(50):52500－52516.

8 胡淑芳.38例新生儿低血糖症临床分析［J］.广西医科大学学报，2004，21(6):900－901.

9 Popken GJ，Dechert－ Zeger M，Ye P，et al.Brain development［J］.Adv Exp Med Biol，2005，567:187 －220.

10 彭珊璐.45例新生儿缺氧缺血性脑病的血清IGF－1含量分析［J］.邯郸医学高等专科学校学报，2006，16(9):6196－6197.

11 An J，Miller OT，Waugh KM，et al.Insulin －like growth factor－1 improves somatosensory function and reduces the extent of cortical infarction and ongoing neuronal loss after hypoxia－ischemia in rats［J］.Neuroscience，2001，105(2):299 －306.

12 Schabitz WR，Hoffmann TT，Heiland S，et al.Delayed neuroprotective effect of insulin－like growth factor－ I after experimental transient focal cerebral ischemia monitored with mri［J］.Stroke，2001，32(5):1226－1233.