内皮素在老年慢性心力衰竭中的作用

梁通流

心力衰竭是中老年性疾病，由于心肌收缩力下降，心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和 (或)体循环淤血的表现［1］。目前认为，心室重构是发生心力衰竭的主要危险因素，可导致心肌细胞凋亡，继而导致心室大小、形状及功能改变，促进心室重构。此外，循环水平和组织水平中内皮素 (endothelins，ETs)、血管加压素和炎性细胞因子的浓度均有升高，进一步改变衰竭心脏的结构，使心功能进一步恶化［2］。血浆ETs浓度不仅和临床症状体征相关，还可影响患者的预后。

1 ETs的产生及其生物活性

血管内皮细胞可产生多种缩血管物质，称为内皮缩血管因子 (endotelium－derived vasoconstrictor factor，EDCF)。近年来研究较为深入的是ETs［3］。ETs是由内皮细胞释放的21个氨基酸多肽，有3种异型体，分别称为ET1、ET2、ET3。ET1主要在内皮细胞中表达，ET2主要在肾脏中表达，ET3则多在神经系统和肾小管上皮细胞表达。ETs是至今发现的最强的缩血管物质，在体内外均可产生强而持久的血管收缩作用。

前内皮素原 (prepro－ET)在内皮细胞合成后，在内肽酶作用下生成大内皮素，然后再在内皮素转化酶 (endothelin converting enzyme，ECE)作用下生成ETs。某些化学 (凝血酶、肾上腺素)和机械 (血流)因素通过影响ETs的合成过程来促进ETs的释放，ETs的释放不是通过脱颗粒过程实现的。ETs受体分为两种亚型:ETA受体、ETB受体。心肌和血管平滑肌 (动、静脉)以ETA受体为主;在肝、肾、子宫和脑以ETB受体为主;肺和胎盘两种受体亚型表达都很高。ETs通过与EsT受体结合产生广泛的生物学效应。ETs的生物学作用有［4］:(1)收缩血管作用。给动物注射ETs可引起持续时间较长的升压效应，但在升压之前常先出现一个短暂的降血压过程，可能为ETs也可引起内皮细胞衍生舒张因子的释放，故有一短暂的降血压反应。静脉注入ET1先出现短暂降压，然后是持久的升压。ET1对冠状动脉有极强的收缩力，给动物注入ET1常导致心律失常或死亡。在重度原发性高血压、妊娠高血压、肺动脉高压和各种高血压动物模型均发现血浆ETs浓度的升高。因此，ETs可能与高血压的产生和维持有关。ETs的收缩血管作用可能还与其他心血管 (心肌缺血、心肌梗死)、脑血管 (脑缺血、脑卒中)及肾功能衰竭等疾病有关。(2)促进平滑肌细胞分裂。ETs可促进血管平滑肌细胞DNA的合成，促进有丝分裂，增加血管平滑肌的增殖，从而促进动脉粥样硬化。研究发现，血浆ETs浓度的高低与动脉粥样硬化灶的数目及动脉硬化患者的症状呈正相关。(3)收缩内脏平滑肌。ETs对多种平滑肌 (支气管、消化道、泌尿生殖道)有强大收缩作用;ETs与支气管哮喘有密切关系。(4)正性肌力作用。ETs增强心脏 (心房肌、心室肌)收缩力作用强大持久，使心肌耗氧量增高，加重心肌缺血。

根据受体的选择性可分为ETA选择性阻断药和ETB选择性阻断药以及ETA/B混合型阻断药;另外还可分为肽类及非肽类ETs受体阻断剂两种。内皮素转化酶抑制剂 (ECE inhibitor，ECEI)被认为是一类具有良好开发前景的心血管药物［5］。

2 ETs在心力衰竭中的作用

大量动物实验和临床研究均表明心力衰竭病程中血浆ETs浓度高于对照组［6－8］。心力衰竭患者血浆的ETs浓度升高与心功能损害的严重程度和左室射血分数的降低呈正相关［9］，同时，心肌组织及机体其他各器官中ETs浓度均有明显升高，Zolk等［10］发现心力衰竭晚期患者左心室心肌中ET1的浓度较正常时升高1.61倍。

2.1 ETs在心室重塑中的作用 心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑，ETs在心室重塑过程中起重要作用:ET1与心肌细胞上的ETA受体结合后，可以促进心肌细胞生长和有丝分裂，促使心肌细胞肥大、纤维结缔组织增生，促进心肌结构重塑［11］。既往研究发现，ET可直接刺激胶原聚集，在心肌纤维化中起了重要作用。正常情况下，ET1的表达可伴随心肌负荷的增加而轻度增加，若心功能在Ⅲ～Ⅳ级，机械负荷过重，则会引起受损心肌的心肌细胞ET1表达上升，引起血管痉挛、心肌纤维化和心肌平滑肌细胞裂解和凋亡。Mulder等［12］以结扎冠状动脉引起慢性心力衰竭大鼠为研究对象发现，2～9个月后慢性心力衰竭组左室胶原含量较假手术组明显升高。除对心脏作用外，ETs也参与了肾脏、肺脏的病理生理过程，可引起肾血流和肾小球滤过率下降［13］，收缩肺血管和血管重构引起肺动脉高压，右心力衰竭［14］。此外，还可以刺激肾素、血管紧张素、醛固酮、心房钠尿肽以及儿茶酚胺的释放，促进心力衰竭的发生发展。

2.2 ETs对血管功能的影响 ET1可促进血管平滑肌增殖，增加血管张力，促进血管收缩。周围容量血管收缩后，血液回流增加，从而引起心脏充盈压力的增加。在心力衰竭发病早期，ET1通过收缩静脉和阻力血管，可以增加回心血量，从而保证正常的左心室射血分数，保证外周射血量的正常，进而保证重要脏器的血供，可以说在早期是有一定益处的，但随时间推移，高浓度的ET1使心功能进一步恶化，外周动脉血管和冠状动脉血管收缩，导致心输出量减少。此外，血浆中ET1浓度也与肺血管阻力和全身血管阻力呈良好的相关性，提示ET1可能参与心力衰竭时肺循环阻力和后负荷的增加，促进心力衰竭发展。

2.3 ETs与心功能及预后的关系 实验表明，ET1对离体心脏具有强烈的正性变力作用，但正常人和慢性心力衰竭患者注射ET1均可导致心搏出量减少，这可能是外周血管和冠状动脉收缩所致的继发效应，因此目前还很难评估ET1对整个心功能的影响。Ergul等［15］取心脏移植手术的扩张型心肌病、缺血性心肌病患者和正常者的左室心肌组织，发现心力衰竭患者心肌组织中big－ET、ECE－1较正常心肌组织分别高出3～4倍，且血中ET1和big－ET的水平对心力衰竭预后判定有价值。最近Frey等［16］的研究也认为big－ET是进展期心力衰竭患者的独立预后因素，大多数研究者已达成共识，认为ETs是心力衰竭强烈的独立预后因素。

3 ETs受体阻滞剂在心力衰竭中治疗的作用

基础研究显示，在心力衰竭患者的心脏中，ETA受体上调，而ETB受体下调，与健康者相比，心力衰竭患者的静脉和动脉对外源性ETs的收缩反应均减低。Mulder等［17］研究显示大鼠的心力衰竭模型中ETA受体拮抗剂LU 135253可降低动脉收缩压，大剂量使用时可减慢心率，增加心搏出量，限制左室扩张，减低左室短轴缩短率。Moe等［18］在狗的心力衰竭模型实验中发现，LU 135252与安慰剂对比，可减缓平均肺动脉压和左室舒张末压的升高，延缓心搏出量的减低，用药组循环中去甲肾上腺素水平升高减慢。Sakai等［19］等报道在鼠的心力衰竭模型中，ETA受体拮抗剂阻止心肌重塑，改善心功能，提高充血性心力衰竭患者的长期生存率。(1)非选择性的ETs受体拮抗剂。在临床心力衰竭的研究中，静脉注射bosentan可明显降低体循环及肺循环的压力，Schalcher等［20］的研究对心功能Ⅳ级、左室射血分数＜35%的心力衰竭患者静脉注射非选择性受体拮抗剂tezosentan时发现，患者心指数明显提高，体循环及肺循环阻力明显降低。 (2)选择性ETs受体拮抗剂。Luscher等［21］对心功能Ⅳ级的心力衰竭患者随机选择静脉注射darusentan，对照组注射安慰剂，3周后患者心指数明显提高，肺动脉阻力及肺动脉压力、外周血管阻力明显降低，但是大剂量应用时效果相反。 (3)ECEI。Wang等［22］的研究显示，长期应用ECEI能降低快速右室起搏引起心力衰竭狗的血浆及血管壁ET1的表达，抑制股动脉的重塑，提示ECEI对阻止心力衰竭的动脉管壁重塑具有潜在的治疗效果。

4 展望

心力衰竭患者血浆ETs浓度随着心力衰竭严重程度加重而明显增高，心功能损害的早期ETs就出现升高，而在心功能障碍的中晚期升高更加显著，能够比较准确、客观地反映慢性心力衰竭的严重程度。血浆ET1的检测虽不是诊断心力衰竭的金标准，但不失为一项辅助诊断心力衰竭、评价心力衰竭严重程度的良好血液指标。

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