手性催化在不对称合成中的发展

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手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成上看一模一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子。

1 手性的重要性及其发展

在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D－构型，氨基酸为L－构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着非常重要的作用。人们对手性的研究可以追溯到1874年，第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan［1］。当时他提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年，Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出:一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学异构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用，但该药却在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴，于是，1961年该药从市场上撤消。1984年，荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。2001年，美日三位科学家被授予诺贝尔化学奖，以表彰他们在手性催化氢化反应以及在该领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。

2 手性分子的制备

手性分子的制备方法主要有:从天然产物中提取，外消旋体拆分，生物合成，手性源合成，手性助剂法，手性试剂法，催化不对称合成法。

在手性分子不对称合成的诸多方法中，最理想的是催化不对称合成，它具有手性增值、高对映选择性、经济、易于实现工业化等优点，其中的手性实体仅为催化量。手性实体可以是简单的化学催化剂或生物催化剂，选择一种好的手性催化剂可使手性增值10万倍。1990年，诺贝尔化学奖获得者哈佛大学Corey教授称不对称催化中的手性催化剂为“化学酶”。这是化学家从合成的角度将生物酶法化学化。即化学型的手性催化剂代替了生物酶的功能。

近年来，有机小分子手性催化，作为继酶催化、金属催化之后的第三类手性催化反应，该领域得到了很大的发展，成为手性催化研究的一个新热点。

3 手性有机小分子催化的应用及发展

20世纪初，德国化学家报道的奎宁催化的氢氰酸和苯甲醛的反应，是最早以有机小分子作为催化剂用于不对称反应的。1960年，Pracejus发现了生物碱催化的甲醇和苯基甲基烯酮的反应，其对映选择性可高达 74%［2］。20世纪 70年代，Hajos和Wiechert等报道了L－脯氨酸催化的高选择性分子内的不对称 aldol反应［3－4］。然而，遗憾的是，在此后的30年中，这几个反应却没有再次引起化学家们的关注。手性酮催化烯烃的环氧化反应是早期有机小分子催化反应的代表之一，杨丹和史一安等分别做出了出色的工作［5］，特别是史一安发展的以天然糖为原料的手性酮催化剂，是目前最成功的具有广谱底物适用性的有机小分子催化体系，被称“史环氧化反应(Shi Epoxidation)”。2000年，List和Barbas等报道了L－脯氨酸催化的丙酮与醛的分子间的aldol反应，以及MacMilan等报道的，由苯丙氨酸衍生的催化剂催化的不对称Diels－Alder反应，拉开了有机小分子催化不对称反应研究的序幕，并逐渐发展成为一个重要的研究方向［6－8］。

目前，在设计合成新型有机小分子催化剂的基础上，已成功实现包括 aldol、Diels－ Alder、Friedel－Crafts、Baylis－ Hillman、Mannich、Michael加成、硅氰化、卤化、胺化、胺氧化、环氧化、Biginelli反应、以及膦氢化等反应在内的多种类型的手性催化反应。

手性有机小分子作为催化剂与有机金属催化剂相比，其最大的优点在于:多数的有机金属催化剂对水、空气都很敏感，对反应条件的要求也比较苛刻，同时，金属催化剂所用的金属价格相对比较昂贵;而手性有机小分子催化剂反应，对环境的要求没有那么苛刻，反应稳定，反应原料易得，并且可以回收再利用［9］。

近年来，国内的化学家们在有机小分子催化的不对称合成研究领域中也取得了一些重要成果。例如:在脯氨酸及其衍生物作为催化剂的反应中，龚流柱等设计合成了手性脯氨酸酰胺类化合物作为催化剂，在不对称直接aldol反应中取得了非常好的对映选择性［10］;陈应春等以天然生物碱及其衍生物作为催化剂，发展了多种手性催化反应［11］;程津培和罗三中等将咪唑离子与有机小分子催化剂相结合发展了新型的离子液体型催化剂，实现了催化的高效Michael加成反应，同时催化剂也便于分离和回收［12］。冯小明等以手性脯氨酸的氮氧化合物为催化剂，发展了高效的腈化反应和Michael加成等不对称反应［13］。而在以手性磷酸为催化剂催化的不对称反应中，龚流柱等实现了手性磷酸催化的不对称Biginelli反应和直接Mannich加成等反应［14］。最近，该小组还发展了一种新型的桥联手性双磷酸催化剂，并利用此类催化剂实现了醛、氨基酯和缺电子烯烃的三组分串联的不对称的1，3－偶极环加成反应，从而为合成多取代的立体专一的手性四氢吡咯衍生物提供了一种高效、快捷的方法［15］;游书力等以手性磷酸催化吲哚的不对称Friedel－Crafts反应中获得了很好的区域选择性和对映选择性［16］;丁奎岭等以30%双氧水为氧化剂，首次实现了手性磷酸催化的不对称Baeyer－Villiger氧化反应，为合成手性g－内酯提供了一条绿色的新途径［17］;最近，胡文浩和龚流柱等采用金属配合物与有机小分子共催化的策略，通过手性质子酸催化剂对亚胺的活化，成功地对羟鎓叶立德实现了高对映选择捕捉，发展了高效、高选择性的三组分和四组分不对称反应［18］。

此外，在其他类型的有机小分子催化方面，国内的化学家们也取得了很好的成果，并且这些研究成果也得到了国外专业杂志和同行们的认可和好评。

4 展望

过去几十年，手性催化研究已经取得了巨大的成功，是目前化学学科最为活跃的研究领域之一。特别是近些年来，国内外化学科学家在制备新型手性催化剂、发展新的高效的手性催化反应、以及相关新概念和新方法等研究方面取得了一些重要进展。但总体而言，实用和高效的手性催化合成方法依然处于发展的初期阶段，真正在手性工业合成中得到应用的技术还十分有限。

随着对手性催化研究的逐步深入，化学家们在不断地总结和发展一些新概念、新方法，一方面，可以进一步提高手性催化的效率;另一方面，也为认识手性起源和手性催化的规律提供了新的线索和思路，为设计新型手性催化剂和新的手性催化反应提供了理论指导。

手性催化作为合成手性分子的重要途径和手段之一，目前，还存在许多问题有待解决，其中手性催化剂又是手性催化研究中最核心的科学问题。然而，对于手性催化剂的研究，特别是发展高效的手性催化剂及催化反应，还缺乏系统的理论指导。因此，要实现手性催化反应的高选择性、高效率，需要从基础研究入手，通过对理论、概念和方法的创新，来解决这一挑战性问题。

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