利塞膦酸钠合成新工艺

孙淑香，卢智敏，任保增

(1.郑州大学化工与能源学院，河南郑州 450001;2.河南省化工职业学院，河南郑州 450042)

利塞膦酸钠作为抗骨质疏松症的第三代双膦酸盐类药物，1998年在美国首次上市，临床上用于治疗变形性骨炎。利塞膦酸钠片剂1999年10月在瑞典得到批准，2004年又获FDA许可用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症［1－2］。

下页图1中7的关键中间体3－吡啶乙酸盐酸盐5的合成方法主要有以下3种:①以3－氯甲酰基－2－甲氧甲酸甲酯为原料，经Arndt－Eistert反应得到2－甲氧甲酰基－3－吡啶乙酸甲酯，再经水解、酸化、脱羧等反应制得5［3］，此方法原料不易得到，并会用到剧毒且具有爆炸性的重氮甲烷;②烟酸乙酯经还原、氯代、氰化反应得到3－吡啶乙腈盐酸盐，再经水解制得5［4］，所用四氢铝锂价格较贵，且要求无水操作，此外所用的剧毒的氰化钾对环境有污染，不利于工业化生产;③以烟酸为原料，经酯化、Claisen缩合、Willgerodt－Kindler反应、水解、酸化等步骤制得。该法条件温和，反应时间较长，处理繁琐［5－8］。

本文综合多篇文献，确定了合成路线，如图1所示。以烟酸为起始原料，以方法(3)为基础制得7的中间体3－吡啶乙酸盐酸盐5，并对各步反应及产物处理进行了优化。合成中间体2，催化剂用对甲基苯磺酸，催化效果更好;合成6时运用活性炭做分散剂，解决了反应过程中严重固化这一问题，使得反应进行的更加彻底，易于处理，产品更纯，使最终产品直接成钠盐，无需使用活性炭脱色就可以得到优质产品。优化后的合成方法更适合工业生产。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

Bruker Avance 400 MHz超导核磁共振仪(D2O为溶剂，TMS为内标);XT－4型显微熔点仪(北京市科仪电光仪器厂，温度未校正)。Thermo Nicolet TR 200型红外光谱仪(KBr压片);液质联用采用美国Waters公司Ultra Performance LC－MS测定。实验所用试剂均为市售分析纯。

图1 利塞膦酸钠合成路线

1.2 实验方法

1.2.1 烟酸乙酯(2)的合成

烟酸(100 g，0.813 mol)、对甲基苯磺酸(14 g，0.0813 mol)、无水乙醇(180 mL)加至500 mL四口瓶中，加热至回流反应4 h，常压蒸出乙醇，至不出，将剩余物倒入冰水中，用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，乙酸乙酯相用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，减压蒸除乙酸乙酯得到无色油状物2(117.2g，95.5%)(文献收率67.6%)。

1.2.2 3－乙酰基吡啶(3)的合成

1 L三口瓶中加入新制乙醇钠(68 g，1 mol)，然后在搅拌下滴加上步所得无色油状物2(100 g，0.66 mol)和乙酸乙酯(108 mL，1.1 mol)的混合物。滴加完毕后室温反应1 h，再加热至回流反应10 h。冷却后静置过夜。加入水500 mL和浓盐酸200 mL，搅拌加热至回流2.5 h，冷却至室温，加入固体碳酸钾调节pH值至9左右。再用二氯甲烷(200 mL×3)萃取，合并二氯甲烷相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸出二氯甲烷，剩余物是淡黄色的液体3(70 g，87.6%)，产物无需分馏，直接用于下一步反应(文献收率81%)。

1.2.3 3－吡啶硫代乙酰吗啉(4)的合成

将淡黄色液体3(60 g，0.5 mol)加至250 mL四口瓶中，依次加入吗啉(48 mL，0.55 mol)和硫粉(17.6 g，0.55 mol)，加热回流 12 h，反应液呈红色，趁热倒入碎冰(500 g)中，剧烈搅拌下洗净，抽滤，滤饼经水洗干燥得粗品4(105 g，95%)，直接用于下步反应。

1.2.4 2－吡啶乙酸盐酸盐(5)的合成

粗品4(70 g，0.32 mo1)、浓盐酸(150 mL)和水(80 mL)加至500 mL三颈瓶中，搅拌缓慢升温至回流6 h，冷却至室温，用活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至原来1/4，加入丙酮析晶，过滤，滤饼用异丙醇—丙酮(3∶1)重结晶，干燥得白色固体5(48 g，86.5%)，mp152～l55℃(文献:碱性水解收率51%，熔点153～l55℃)。

1.2.5 利塞膦酸(6)的合成

白色固体 5(34.7 g，0.2 mol)、亚磷酸(359 g，4.38 mol)、甲苯200 mL和活性炭30 g加至1 L三口瓶中，搅拌加热至回流，滴加三氯化磷(52.5 mL，0.56 mol)，滴毕继续回流3 h，冷却至室温，倒去甲苯，剩余物中加入浓盐酸(200 mL)和水(100 mL)，回流2.5 h，过滤，滤液旋干 ，剩余物中加异丙醇(300 mL)，析出沉淀，过滤，滤饼用水重结晶，80℃干燥，得到白色固体6(59 g，98%)，纯度＞99%。

1.2.6 利塞膦酸钠(7)的合成

白色固体6(54 g，0.18 mol) 溶在 250 mL水中，加入 NaOH(6.4 g，0.16 mol)，回流 30 min，过滤，趁热、搅拌下慢慢向滤液中滴加异丙醇40 mL后，滤液冷却至零度保温，静置析晶，过滤，滤饼在40～60℃ 下干燥 2 h，得白色晶体 7(55.4 g，88%)。1HNMR(D2O) δ:8.64(s，1H，pyridine －2 －H)，8.59(d，1H，J=5.60Hz，pyridine － 6 － H)，8.43(t，1H，J=8.00 Hz，pyridine －4 － H)，7.92(d，1H，J=7.60 Hz，pyridine － 5 － H)，3.34(t，2H，CH2)。IR与标准图谱一致。

2 结果讨论

中间体2的合成中，将催化剂浓硫酸换为对甲基苯磺酸后，催化剂用量少，催化效果更好，催化剂可以回收;合成6时用活性炭做分散剂，解决了制备双膦酸化合物过程中严重固化的难题，让反应更彻底，处理更简便，优化后的合成方法更适合工业放大生产。

［1］郑 珩.治疗骨质疏松症新药Risedronate Sodium［J］.药学进展，1999，23(3):181 －182.

［2］杜 蕾，马培奇.第三代双膦酸盐类药物利塞膦酸钠［J］.中国医药情报，2000，6(3):1 －4.

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［6］韩会娟，李 伟，何新蕾，等.利塞膦酸钠的合成［J］.中国医药工业杂志，2008，39(4):241 －243.

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