高同型半胱氨酸血症与缺血性脑卒中相关性的研究进展

李海华，张丽伟综述，李小凤审校

（1.重庆市合川区人民医院神经内科 401520；2.重庆医科大学附属第二医院神经内科 400010）

缺血性脑卒中具有发病率高、病死率高、复发率高及致残率高的特点，严重威胁着人们的生命，给社会、家庭带来沉重负担。缺血性脑卒中的病因复杂，涉及生物医学、心理学、社会学和环境学等多种学科。近年来，随着临床对同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）认识的深入和检验水平的提高，高同型半胱氨酸血症（hypohomocysteinemia，hHcy）引发缺血性脑卒中的探讨逐渐成为研究的热点。为更好地指导临床，现对近年来两者的相关性研究进展做一综述。

1 hHcy的产生

Hcy是一种含硫氨基酸，即2－甲基4－巯基丁酸，来源于饮食中的蛋氨酸，是蛋氨酸代谢过程中去甲基化而形成的中间产物。70%～80%的Hcy在血中通过二硫键与血清蛋白结合，只有很少一部分游离Hcy参加循环。Hcy的代谢途径主要有:再甲基化途径再甲基化成蛋氨酸，此过程需N－5－甲基四氢叶酸转甲基酶及其辅酶维生素B12（VitB12）；转硫途径合成胱硫醚，并进一步裂解为胱氨酸和α－酮丁酸，此过程需胱硫醚－β－合成酶（CBS）及其辅酶维生素B6（VitB6）。

hHcy指因遗传或非遗传因素，使Hcy浓度持续高于正常值高限［1］。hHcy的产生涉及到多种因素，包括遗传、营养、药物等［2］，即Hcy代谢途径中的任何一个环节发生改变都有可能造成血Hcy升高。

1.1 基因缺陷 因遗传因素引起hHcy可超过正常浓度10倍左右。N5，N10－亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因定位于染色体lp36.3，MTHFR基因是遗传因素中影响最大的基因，667位C→T突变是导致Hcy高的重要原因之一。波兰的Goracy等［3］利用PCR测定缺血性脑卒中患者发现等位基因的存在与缺血性脑卒中显著相关。CBS基因定位于染色体21q22.3，CBS缺乏症是一种常染色体隐性遗传疾病，这类患者血中Hcy明显增高，且有早发的动脉粥样硬化及血栓栓塞性疾病。此外，甜菜碱－同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）、蛋氨酸合成酶（MS）以及蛋氨酸合成还原酶（MSR）的缺陷均可使蛋氨酸循环障碍，引起hHcy。

1.2 营养缺乏 VitB6、VitB12、叶酸是Hcy代谢过程中必要的辅助因子，它们尤其是叶酸的缺乏可以使血浆Hcy升高。在缺血性脑卒中患者中，血浆 Hcy水平与VitB6、VitB12及叶酸呈负相关。故采取补充叶酸、VitB6、VitB12可能有助于降低血Hcy水平，从而达到治疗缺血性脑卒中的目的［4］。健康人血浆Hcy浓度与VitB12及叶酸的水平亦呈负相关。

1.3 性别与年龄 有研究显示，年龄与Hcy水平呈正相关［5］。男性Hcy水平高于年龄相当的女性；绝经后女性比绝经前女性Hcy水平高，而妊娠期间Hcy水平下降，提示女性体内雌激素水平的降低可导致Hcy水平改变。雌激素引起Hcy变化可能是通过增强BHMT的活性促进Hcy代谢；也有人认为在雌激素作用下，Hcy与低密度脂蛋白（LDL）结合增加；同时雌激素诱导肝脏LDL受体生成增加，促进Hcy与LDL结合，进而引起Hcy清除增加，还有人认为雌激素通过调节叶酸、VitB6和VitB12的代谢而影响Hcy水平［6］。

1.4 其他因素 慢性肾衰竭时，Hcy明显升高，并与肌酐清除率呈负相关，Peter［7］认为Hcy水平甚至比血肌酐更能反映肾功能的程度。妊娠期糖尿病患者随着病程的延长及病情的加重，出现微血管病变时，血浆Hcy明显高于正常妊娠者［8］。另外，烟、摄入过量咖啡及服用氨甲蝶呤、青霉胺等引起叶酸缺乏的药物也可使血浆Hcy水平升高。

2 Hcy与缺血性脑卒中的临床研究

许多研究表明，hHcy与缺血性脑卒中之间存在着密切的关系，可能是缺血性脑卒中的独立危险因素之一。Martin－Herrero等［9］认为，Hcy水平轻、中度增高是脑血管疾病的重要危险因素，Hcy高低对卒中发生的风险大于冠心病［10］，且在导致卒中的事件上，与高血压有协同作用。有荟萃分析认为，血浆Hcy水平增加25%，脑卒中的患病风险增加19%［11］，而长期服用叶酸降低Hcy，用于一级预防可降低25%的卒中风险［12］。Aronow等［13］对500名高龄老人进行跟踪观察证实，hHcy是老年人脑梗死形成的一个独立危险因素，而且血浆Hcy每升高1μmol／L，相对危险度升高1.07%。Tan等［14］对109例首发脑梗死的亚洲青年患者进行研究，发现脑梗死组空腹Hcy水平均高于对照组，尤以大动脉梗死组的平均Hcy水平显著高于其他组；而脑梗死组平均VitB12水平低于对照组，且大动脉区梗死组的平均VitB12水平最低。这证明hHcy与青年缺血性卒中之间存在明显的相关性，尤其是大动脉区梗死的独立危险因素。Benninger等［15］的研究也证明，hHcy是青年缺血性脑卒中的独立危险因素之一。Sen等［16］对125例脑卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）患者经过平均1.7年的研究，发现动脉粥样硬化斑块加重的患者血清Hcy水平显著高于未加重的患者，且前者再发缺血性血管事件显著高于后者（P＜0.01），提示hHcy与再发缺血性血管事件有关。罗春梅和宴宁［17］研究表明，静止性脑梗死患者血浆Hcy水平较对照组明显升高（P＜0.01），提示Hcy在缺血性脑卒中的发生过程中起着重要作用。

3 Hcy引起缺血性脑卒中的发病机制

虽然hHcy已被认为是缺血性脑卒中的独立危险因素之一，但其发生机制涉及细胞分子水平的多个环节，迄今尚不完全清楚。目前认为有以下6个方面的机制。

3.1 血管内皮损伤机制 Hcy对血管内皮细胞的损伤与氧化应激有关［18］，Hcy在氧化过程中产生的H2O2对血管内皮细胞有强烈的毒性作用，还可以间接地影响细胞消除超氧化的能力［19］；血液中Hcy增高时，NO产生受抑制，由NO介导的内皮依赖性血管舒张功能明显受限；Hcy的巯基有利于活性氧物质的产生，可能抑制内皮细胞产生前列腺素，从而使血管舒张功能受损；Hcy可诱导血管内皮细胞黏附分子的表达，增加内皮细胞的渗透性；抑制细胞周期蛋白cyclin A转录表达，抑制内皮细胞再生加速其凋亡。

3.2 平滑肌细胞增生机制 Dalton等［20］认为 Hcy可促进血管平滑肌细胞增殖。平滑肌细胞的过度增殖并向内皮下移是动脉粥样硬化性血管疾病的显著病理学特征。Kartal等［21］认为，Hcy通过活H2O2介导平滑肌细胞增殖，加速动脉硬化和平滑肌钙化。Huang等［22］和安丽娜等［23］实验研究表明，Hcy通过干扰DNA的甲基化修饰，引起雌激素受体α的高甲基化可能是其促血管平滑肌细胞增殖进而引起动脉粥样硬化的重要机制。

3.3 血小板功能紊乱机制 Hcy增加血液中血小板的黏附性，促进血小板衍生生长因子生成［24－25］。Hcy能干扰花生四烯酸代谢，使血栓素A2（TXA2）合成增加。TXA2具有缩血管和促血小板聚集的作用，促使血栓形成，引发缺血性脑血管疾病。

3.4 脂质代谢异常机制 Hcy能促进脂蛋白沉积于动脉壁，并被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，还可与载脂蛋白β的游离氧基酸形成肽键半胱氨酸（脂化），导致LDL与胆固醇沉积。另外，Hcy能加强LDL的自身氧化［26－27］，进而影响NO的合成及凝血酶调节蛋白的活性，从而导致内皮功能受损。Hcy还能增强脂蛋白（a）与纤维蛋白的亲和力，从而抑制纤维溶解酶原与纤维蛋白之间的结合。

3.5 凝血－纤溶系统功能紊乱机制 Hcy可使血栓调解素和蛋白C等抗凝因子失活，Va、VⅢa降解减少，导致血栓形成倾向；Hcy抑制血管内皮产生纤溶酶原，抑制细胞表面与组织型纤溶酶原激活物（t－PA）结合而抑制纤溶［24－25］。Hcy干扰硫酸乙酰肝素的合成与表达，降低细胞表面凝血调解因子的表达，诱导组织因子的生成，从而促进血栓的形成。

3.6 细胞凋亡机制 关于Hcy对细胞凋亡的影响也是近年研究的热点。Clarke等［28］发现细胞凋亡在动脉粥样硬化斑块的形成、发展和破裂中起着重要作用。目前发现，Hcy主要通过内质网应激（ERS）途径、死亡受体途径和线粒体途径（即上调血管内皮细胞表面Fas蛋白的表达促进线粒体释放细胞色素C）等3种方式，诱导血管内皮细胞凋亡，促进动脉粥样硬化的发生、发展，且几种途径相互关联，相互影响［29］。

4 防治与展望

目前，对hHcy的防治以干预Hcy代谢途径从而降低血Hcy水平为主要措施。目前认为叶酸（1～5mg／d）是治疗hHcy最为有效的措施之一。约50%的CBS缺陷所致hHcy患者用VitB6（100mg／d）治疗有效。补充甜菜碱对于VitB6抵抗的CBS缺陷型患者有一定疗效，但对于肾功能不全的hHcy患者的治疗无效。Zulli等［30］实验证实，牛磺酸可能通过降低动脉内皮细胞C／EBT同源蛋白（CHOP）的表达，减少ERS，拮抗Hcy诱导的细胞凋亡及动脉粥样硬化斑块的形成，但是否可用于临床治疗hHcy，降低缺血性脑卒中的发生，尚需进一步临床实验。目前实验性治疗hHcy的制剂还有很多，但疗效尚不确切，缺乏大规模的临床支持。

综上所述，hHcy作为缺血性脑卒中的独立危险因素之一，对其防治尤为重要。许多研究表明，大部分hHcy可以通过补充叶酸，VitB6和VitB12减轻或纠正。但是，从长远来说，降低血浆Hcy浓度是否会减少缺血性脑血管疾病的发病率和死亡率尚不明确，尚需进一步大规模的研究，来证明降低Hcy水平可以减少脑血管疾病的发生，并加快认识hHcy的致病机制，为寻找治疗、预防缺血性脑卒中带来新的希望。

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