酮康唑致48例不良反应文献分析

庄旭心 魏敦灿 蔡德 林燕 毛东阳

酮康唑系第3代咪唑类抗真菌药。它通过阻断真菌细胞的细胞色素P450系统，阻断麦角固醇的前体羊毛固醇脱甲基作用，使真菌细胞不能合成麦角固醇，造成真菌细胞膜缺陷，通透性增加而死亡。本品对念珠菌、新型隐球菌、毛发癣菌和曲菌均有抑制作用。近年来，时有报道有关酮康唑比较严重的ADR，给患者造成严重后果，而其药品说明书没有相关不良反应的描述，易为基层医院所忽视。为了全面了解酮康唑的ADR，通过文献检索收集国内医药期刊中有关酮康唑的ADR进行统计分析，旨在探讨其ADR发生的类型及特点，以期引起关注，加强安全用药。

1 资料来源与方法

资料来源以“酮康唑”或“里素劳”为检索词，检索项为“题名”，通过初级检索，检索《中国期刊全文数据库》，查阅了1994年以来国内公开发行的医药期刊报道的有关酮康唑所致ADR的个案资料原始文献，不包括相关的文献综述及记录不详的集体病例报告。经整理，收集到符合ADR报道在国内公开发表的37种医药期刊中文献45篇共计48例，并将ADR涉及患者性别、年龄、病例类型、用药情况、发生时间，以及累及器官系统与临床表现进行统计分析，其中ADR分类依据WHO药品不良反应术语集［1］进行分类。

2 结果

2.1 性别与年龄的分布 男17例，女31例;年龄1～84岁，1～20岁4例(8.3%)20～40岁25例(52.1%)，41～59岁13例(27.1%)，≥60岁6例(12.5%)。

2.2 病例类型 皮肤表层真菌感染31例，真菌性肺炎2例，阴道真菌感染6例，其他皮肤炎症9例;以上病例基本符合酮康唑用药指征。

2.3 用药情况 口服用药44例(91.67%)，外用3例(6.25%)，口服与外用同时使用1例(2.08%)。

2.4 ADR的转归 ADR患者经停药及对症处理，治愈30例(62.5%)，好转9例(18.8%)，未注明转归情况 3例(6.25%)，死亡6例(12.5%)。其中死亡病例中有5例是由严重肝损害导致的，1例是大疤性表皮松解萎缩坏死型药疹并死亡。

2.5 ADR累及器官系统和临床表现类型 酮康唑ADR的临床主要表现为肝胆系统损害(15.5%)、全身性损害(14.4%)、胃肠系统损害(13.4%)、中枢及外周神经系统损害(10.1%)、皮肤及其附件损害(7.2%)等。

3 讨论

3.1 ADR与性别、年龄的关系 ADR的发生与性别有明显关系，女31例(64.6%)明显高于男17例(35.4%)。可能与女性的生理结构，脂肪层分布，女性阴道潮湿的环境利于真菌滋生，用药机会增加有关。ADR的发生与年龄关系，21～50岁的患者占据绝大比例，可能与这一年龄层的人跟外界接触的频率较高，利于真菌通过人与人或物接触而传染。因说明书明确指出本品用于体重低于15 kg的儿童的资料有限，不建议小儿使用本品和老年患者慎用，这也是这两个年龄段不良反应较少的原因。

3.2 ADR类型 酮康唑ADR主要累及肝胆系统，其他依次为全身性损害、胃肠系统损害、中枢及外周神经系统损害、皮肤及其附件损害等。肝脏系统损害主要表现为谷丙转氨酶升高，黄疸。酮康唑为第三代咪唑类抗真菌药，属专性肝脏代谢药物，有抑制真菌细胞膜的细胞色素P450酶系的活性，达到抑菌杀菌的作用，因人体肝细胞内含有大量的细胞色素P450酶系，酮康唑除了抑制该酶系外，同时影响肝细胞对胆红素和酚四溴酰钠的排泄，这是造成转氨酶升高及黄疸的主要原因［2］。因此说明书上明确指出，由于酮康唑有发生肝毒性的风险，所以只有在考虑过其他有效的抗真菌治疗后，且本品的潜在利益大于潜在危害时，方可以使用本品。

3.3 此次整理的资料中尽管有30例患者最后治愈，9例患者最后得到好转，但是仍导致6例患者最后死亡，死亡率达到12.5%，而其中绝大部分因严重肝损害而引起的。国内报道酮康唑用以治疗浅部真菌感染，中毒性肝炎发生率为12.9%［3］，对于这些死亡病例，医务工作者应该加以重视。酮康唑引起的肝损害一开始表现为胃纳不佳、恶心等类似传染病肝炎症状，及时停药可恢复。继续服药可导致肝损害发展，并在停药后病情仍可继续加重以致死亡［4］。特别对于胆汁淤积型，停药后病情可能持续长达1年以上［5］，因此必须谨慎用药，以减少严重药源性肝损害的发生率。

3.4 酮康唑ADR主要有肝损害、胃肠道反应等，但引起哮喘发作尚比较少见。对于这类罕见的ADR应引起临床重视。本次整理的病例中联合应用特非那丁的有5例，出现尖端扭转型室速的有3例，由于酮康唑与经CYP3A4代谢的药物合用会增加这些药物的血浆浓度，而可能导致QT间期延长和个别出现尖端扭转型室速，故禁止与西沙必利、多潘立酮、阿司咪唑、咪唑斯汀、匹莫齐特、或特非那丁等CYP3A4底物合用。在使用本品治疗期间，应密切关注其与其他药物治疗可能引起的药物相互作用。

3.5 ADR的防治 因为真菌感染治疗所需要的疗程比较长，因此临床上应在使用其他抗真菌药效果不佳的情况下权衡考虑方可使用本品，为提高用药安全，应通过加强临床监护，除急性或慢性肝病患者禁用外，患者治疗前与治疗期间应经常的进行肝功能检查，监测可能由肝毒性引起的首发体征和症状，尤其是转氨酶的指标和胆红素的各项指标，如果出现这些特征性指标升高或者出现包括食欲减退、恶心、呕吐、疲劳、尿色加深等有关肝炎的体征和症状，应马上停药，并及时向医生报告。治疗过程应密切留意及了解除肝功能损害外的其他ADR症状，防止发生严重不良反应。同时应密切关注说明书上未记载的、罕见的ADR，并及时上报药品不良反应监测中心。

［1］国家药品不良反应监测中心.国家食品药品监督管理局药品评价中心.WHO药品不良反应术语集.北京:中国医药科技出版社，2003:103-172.

［2］任昌贵.酮康哩致中毒性黄疽型肝炎1例.皮肤病与性病，1996，18(4):44-45.

［3］任一鸣，何绮娜，冯子坛.酮康唑致中毒性肝炎1例报告.胃肠病学和肝病学杂志，1995，4(3):219.

［4］陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学.第16版.北京:人民卫生出版，2007:125-126.

［5］逢晓云，刘晓琰，沈金芳.酮康唑致严重肝损1例.中国医院药学杂志，2009，29(18):1579.