中兽药质量标准研究进展

邵秋红，刘 娟

(西南大学荣昌校区动物医学系，重庆荣昌 402460)

药品标准是国家对药品的质量规格和检验方法所做的技术规定，具有权威性，科学性，进展性的特点，中兽药质量标准和质量控制经历了从无到有、从粗放到完善的发展过程。在动物性食品安全问题越来越受到关注的今天，大家对中兽药相关方面的研究渐多，开展针对中兽药质量标准的研究是中兽药研究的重要内容。

1 国内外中兽药质量标准的相关内容

1.1 我国中兽药质量控制标准 我国《中国药典》(CP)迄今已出版9部［1］，《中国兽药典》也出版了4部，均有专卷收载中药材与其制剂的质量标准及检验方法，现今与2010版一起发行的还有首次编制的《兽药使用指南(中药卷)》，其必将改变以往专业术语难懂，影响正确使用的状况，对弘扬我国传统兽医学，推动我国中兽药的产业化具有重要意义［2］。

从历年版药典的质量标准收载情况可以看出，检测的内容、检测的方法都在不断的发展与完善。就《中国兽药典》2010年版(二部)来说，其体例更趋完善、收载品种更加丰富、标准表述更为规范、对安全性和质量可控性要求更高，逐步形成了方法科学、结构合理、技术先进、原则明确、内容规范的中兽药质量标准体系［3］。虽然，《中国兽药典》(二部)与《中国药典》(一部)收载的内容上(生产工艺、功能与主治、鉴别、含量测定等项目［4］)还是有差距，但是两者发展的趋势是一致的。

1.2 国外的中药质量控制标准 日本其制定生药的药典(JP)标准较早，其明治时期公布的初版药典(1886)中就对生药药材设定了行政性的规格，JP在以后的各版修订中都增加收载新的生药，并根据技术的进步和实际的需要修改已收载品的记载内容。鉴别方面建立薄层色谱等方法较CP为早，在纯度检查等方面也建立了较为全面的标准，但重金属、有毒元素和农药残留量的限量检查落后于欧美药典［5］。日本药局方编集委员会、美国药典委员会、欧洲药典委员会共同协调并制定了推荐的卫生物限度和检查方法，日本于2007－10开始执行［6］。

欧洲很多国家在历史上也有着植物药使用的传统，第5版欧洲药典(EP)及其5个非累积增补本中共收录有植物药及植物提取物的专论208个［7］。最新版本EP6与前一版比，各部分进行了适当的修改。植物药各论中，通用方法外来物质(2.8.2)取消了对常规草药品种(1433)的对外来物质2%m/m的常规限度;性状部分删除了鉴别A和B(显微和显微描述);杂质部分出现“其他可检测的杂质”时，其表述做了适当修改［8］。EP对植物药检查农药种类扩展十分迅速，禁用农药品种不断增加，通过多种检查项目共同使用来确保植物药及植物药产品的质量达到一定的标准，以保证药物的安全性［9］。

《美国药典》(USP/NF)从1926年第10版起就在附录中陆续收载了对植物药品的多项检测方法，并从第24版开始用较大篇幅增加了对淀粉含量、黄曲霉毒素和残留农药的测定规定［10］。自2008年开始，中美正式签订了药典工作方面的《合作谅解备忘录》，目前已经确定穿心莲、积雪草、肉桂、青蒿、灵芝收入美国膳食补充剂的法典中［11］。高静，等［12］通过比较植物基原相同的10种生药来比较4种药典(及 CP、JP、EP、USP/NF)的质量标准，整体来看，美国药典对于植物药的质量标准和安全性要求最高，检查项目全面、细致，作比较的多数植物药建立了重金属及有害元素、农药残留及微生物限量的检查，相关指标也最严格。

2 质量标准分析技术

中兽药质量标准的发展经历了由宏观至微观、由形态至成分的不断深入的发展过程，发展至今天包括外观形态经验鉴别、显微鉴别、理化鉴别、薄层鉴别乃至和仪器分析等方法为一体的综合质量控制体系。

2010年版《中国药典》(一部)附录在2005年版药典的基础上新增离子色谱法、核磁共振波谱法、拉曼光谱法指导原则等现代仪器分析技术，中药品种中新增了液相色谱—质谱联用、DNA分子鉴定、薄层—生物自显影技术等方法［13］。从使用的各种分析方法看，HPLC的适用范围广，具有高效、快速、灵敏、重现性好等特点，已成为中兽药质量标准定量检测中的首选［1］。

中兽药质量标准主要检测方法的演变:1978版兽药规范收载显微鉴别、薄层层析法;1990年版收载薄层色谱(TLC)鉴别，用分光光度法做含量测定;2000年版收载对照药材的TLC鉴别，用TLC和HPLC做含量测定;2005版大幅度增加TLC鉴别方法;2010年版大幅度增加TLC、HPLC方法、增加了指纹图谱的测定［14］。

中药质量标准控制分析技术，在经典的分析技术的基础上发展新的技术，其必将克服传统方法的缺陷，将成为集药学、植物学、分析化学、分子生物学、药理学、数学、物理、计算机、信息处理等多学科于一体，分析过程趋于自动化，分析的结果更具科学性［15］。

3 现行的中兽药质量标准待改善的方面

3.1 单一指标成分或少数指标成分的含量测定由于中兽药是多成分、多靶点、多环节在起作用，因此我们在制定标准时首先要解决的就是测定的成分或指标能否可以标识中兽药的存在问题，再来解决被检中兽药是否达标。按照规定的质量标准，当你对产品原料中的该化合物进行测定时，若发现其含量偏低，说明含这种成分的原料是不符合质量标准的［16］。我们不难看到制造商为了达标出现在产品中加质量标准规定的化学对照品的现象，这就是我们的质量标准不完善的体现。科学的做法应是以有效成分作为中兽药制剂的质量监控标准，从质量标准直接反映临床疗效，质量标准与临床之间达到有机统一［17］。

3.2 对照品缺乏，检测定性多，定量少 我国由于长期以来对中药化学的基础研究不足，致使很多中药材的药效成份仍不明确，缺乏对照品，造成药典中收载的中药材与中成药缺乏含量测定的量化指标［18］，在质量控制方面大多数是以定性为主，定量分析只占少数;而定量分析主要以单味药材为主，中药制剂定量分析比较少，而临床应用的最终产品绝大部分却是制剂，制剂的质量监控是不可或缺的。

3.3 收载内容有限 收藏的品种有限，主要是中药材和中成药的质量标准，中药提取物的标准相对较少，少数地方标准收载中药饮片的炮制规范［19］。最新的2010版《中国兽药典》二部首次单列22个植物油脂和提取物，也首次收载饮片标准，并未对炮制做出规范［14］。

3.4 对中兽药安全性的研究不够 近年来，关注药效情况而忽视了药品的毒理相关方面的检测，这使质量标准于此相关的内容没能与其他项目达到同步规范。《中国药典》一部中毒性药物的质量标准存在含量标准与限量标准制定的有无，标准制定的内容是否合理全面的问题［20］。尽管近年中兽药毒理学的研究已取得了一定进展，但相比国外迅速发展的药物毒理学，中兽药毒理学的研究仍然很落后［21］。

就近十年来对于中药十八反的毒理及其物质基础的研究来说，其取得了一定的成就，如充分利用现代药物分析和色谱学技术研究反药配伍前后化学成分的变化等方面的研究进展，但对配伍后的物质基础变化与毒效之间的关系还没有形成统一认识，尚无突破性进展［22］。而2010版的《中国兽药典》二部虽特别提高了对中兽药安全性和质量控制等方面的要求，也在附录中新增了“兽用中药注射剂安全性检查法应用指导原则”、“微生物限度检查法应用指导原则”、“中药生物活性测定指导原则”等指导原则，加强了中兽药安全性检查和质量控制的总体要求［3］，但是增加的内容有限，有待进一步完善。

并且，我国中兽药不良反应的评价与研究尚处于初级阶段，绝大部分中成药说明书中不良反应只写尚不明确，为此，广泛收集不良反应并分析产生的原因，提高中兽药使用安全性，已成为一个亟待解决的重要问题［23］。

3.5 质量标准的待完善 董荣富［24］在其历年来在检验过程中发现了一些与质量标准有关的问题，指出了制定了的标准中一些需要改善的实验装置或是未提到的注意事项，甚至是有误的地方。同样，邵家德等［25］就对2010版《中国药典》(一部)中升血颗粒制作工艺或组方的合理性，组方名称相同的桂枝茯苓丸与桂枝茯苓胶囊中用药品种检测指标不一，制剂通则和入膏药粉末等级的表述不严谨等内容提出了质疑。此外，张南平等［26］提出了《中国药典》2010年版(一部)部分标准商榷的地方，如前言中倒数第13行“桃仁、杏仁等新增黄曲霉毒素检测”应删去“杏仁”因为正文杏仁项下无黄曲霉毒素检测项目;大叶紫珠，巫山淫羊藿拉丁药名的修改;三百草、山银花、路路通等“性状”项建议微改;附录部分的修改建议等。供《中国药典》修订时参考。

4 中兽药质量标准发展趋势

未来的中药质量标准必须保证中兽药的有效性、安全性、稳定性和可控性［27］，因为它是与临床疗效对应的、有药效组分标准物质的质量标准。

4.1 基础与临床相结合的模式来制定 中兽药质量标准与中(兽)医临床用药密不可分［28］，控制药物疗效是药物质量标准研究的核心，通过临床试验验证基础研究结果的可靠性，为最终指导临床合理用药提供依据，而改变中兽药用量也必须以科学依据特别是临床研究作为支撑。

4.2 参考国际通行标准，但不盲目仿照化药标准中兽药要走出国门走向世界，所制定的质量标准必然要与国际标准接轨，这就要求相关人员使用的检测手段与仪器要与时俱进，检测的项目全面或具有代表性，发行的质量标准条列书写要与国际统一。但是中兽药与西药相比有众多不同之处，不能完全用西药的质量标准出发来制定中兽药的质量标准［29］，应该制定中兽药质量控制的策略［30］，拥有自己独立的标准体系。

4.3 “古为今用”与“今为古用”相结合［31］量效关系研究不仅仅是要论证古方、验方的科学性和合理性(今为古用)，更重要的是要站在现代与应用的角度上，探索方药安全有效的最佳“治疗窗”剂量，以指导临床合理用药(古为今用)。用发展的眼观看问题，但不轻易背弃我国传统中医理论。依据传统中药理论与临床实践创立的中药药效组分理论，在此有重要意义［32］，而建立多组分的质量控制标准体系来标定中兽药是发展的必然趋势［33］。

4.4 注重方剂及药物安全性方面质量标准的完善方剂在临床运用中是最多的，因此，运用现代先进的技术方法深入方剂制剂质量标准控制的研究，如处方中各味药配伍后药效、毒性的改变，建立方、药信息数据库，充实现有标准将是中成药质量控制研究的必要内容［34］。而随着中兽药质量标准不断完善，中兽药的安全性检测将成为研究的又一个热点，这也是对使用者做出必要的安全的保障。

随着广大药学工作者努力探索的脚步和现代分析科学技术的发展，中兽药质量标准一定会逐步发展完善，达到符合中(兽)医药理论、具有中(兽)医药特色、能够准确反映中兽药整体质量的要求。

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