同期放化疗治疗结外早期鼻型NK/T细胞淋巴瘤中照射剂量对疗效的影响

李秋波 刘国龙 关明媚 甘庆权 陈红文

结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma，ENKTL)具有高侵袭性，预后通常不佳。在欧美少见，多发于亚洲人群，特别是中国的南部及东南亚人群。据国际外周T细胞淋巴瘤统计，亚洲国家较西方国家ENKTL发病率高出4倍［1］。近年来对该型淋巴瘤临床治疗的探索备受关注，目前尚无最佳的治疗模式可循。临床中发现即使是对单纯放疗效果较好的鼻腔IE或ⅡE的NK/T淋巴瘤，其复发率仍高，且以远处结外器官受侵为失败的主要部位，多在治疗中进展或1～2年后复发［2］。放疗辅助化疗特别是同期化疗治疗早期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的综合治疗模式为越来越多的同道所接受［3～5］。本研究用不同的肿瘤放射治疗剂量联合DICE(地塞米松、异环磷酰胺、顺铂、足叶乙甙)方案同期并辅助化疗治疗IE或ⅡE鼻型NK/T细胞淋巴瘤，旨在为临床同期放化治疗中探求肿瘤照射剂量对肿瘤疗效的影响。

1.材料与方法

1.1 材料 收集从2004年5月1日至2009年5月1日经病理及免疫组化证实的46例结外早期鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者资料。男性38例，女性8例，年龄(17～75)岁，中位年龄43岁。年龄＜60岁的37例，≥60岁的9例，PS评分均＜2。其中ⅠE28例，ⅡE18例，本组未入选Ⅲ～Ⅳ病例。鼻腔侵犯的32例，鼻咽侵犯4例，上颚、扁桃体、口咽、下咽、舌根各2例。其中侵犯邻近组织的34例。颈部淋巴结侵犯的18例。B症状的19例，无B症状的27例。LDH升高的16例，正常的30例。随机将患者分为两组，一组接受扩大野肿瘤照射剂量56GY，另一组接受扩大照射野肿瘤照射剂量为46GY。两组中ⅠE各14例，ⅡE各9例。两组中侵犯邻近组织也各为17例。

1.2 治疗方法 所有46例患者均接受三维适形放射治疗+同期DICE方案化疗2周期+辅助化疗DICE方案4周期。患者随机分成两组:高剂量组为扩大野肿瘤照射剂量56GY/28F;低剂量组为扩大野肿瘤照射剂量为46GY/23F。DICE方案:etoposide 65mg/m2，d1 －4;Ifosfamide 1200mg/m2，d1 －3;Cisplatin 20mg/m2，d1 －4;dexamethasome 20mg/m2，d1 －4。同时予美司纳预防异环磷酰胺所致膀胱炎，每28天为1个疗程。放疗均采用三维适形放疗，Philip ACQ SinCT模拟定位，在Pinnacle3.70版本三维治疗计划系统中将进行设计，Eleketa Precise直线加速器高能光子射线配合高能电子线进行照射治疗。常规分割多野照射。靶区为病变部位和周围结构(扩大野)，包括鼻腔、鼻咽、筛窦、上颌窦、上颚和口咽喉等部位，并根据具体病变范围调整。ⅠE期不做颈部淋巴结引流区照射。ⅡE期则做颈部淋巴结引流区照射并根据分组照射不同剂量，高剂量组为全颈照射56Gg，低剂量组为全颈照射46Gg。

1.3 观察指标 根据1979年WHO标准评价近期疗效分为完全缓解CR、部分缓解PR、稳定SD和进展PD。近期疗效采用CT或者MR进行评价。总生存时间(OS)指治疗开始至患者死亡或最后随访时间。无进展期生存(PFS)指治疗开始至患者疾病进展、死亡或最后随访时间。局部控制(LC)指治疗后原发肿瘤部位(ⅠE期)和受侵的区域淋巴结(ⅡE期)无进展或复发。

1.4 放疗及化疗毒副反应 急性治疗毒性根据国际常见不良反应标准第3版评价分级。远期毒副反应根据1992年RTOG/EORTC标准进行评价。

1.5 随访与统计学方法 采用门诊及电话的方式进行随访。应用软件SPSS 15.0软件进行Kaplan－Meier法生存率计算，组间生存率分析比较采用Long－rank检验，余用χ2检验比较。

2.结果

2.1 近期疗效 接受扩大野肿瘤照射剂量56Gg/28F组患者，在放疗同期2周期DICE化疗完成后，19例(82.6%)达CR，4例(8.7%)达PR;在完成随后的4周期DICE辅助化疗后，21例(91.3%)达CR，2例(8.7%)达PR。而接受扩大野肿瘤照射剂量46Gg/23F组患者，在放疗同期2周期DICE化疗完成后，16例(69.6%)达CR，7例(30.4%)达PR;在完成随后的4程 DICE辅助化疗后19例(82.6%)达 CR，4例(17.4%)达PR。尽管两组CR+PR均达到100%，但两组在同期放化疗接受时，CR率分别为82.6%和69.6%，P＜0.01，具有统计学意义。在完成随后的4周期DICE辅助化疗后，两组间的CR率分别为91.3%和82.6%，P＜0.01，同样具有统计学意义，说明高剂量组近期疗效好于低剂量组。

2.2 远期生存 接受扩大野肿瘤照射剂量56Gg/28F组3年、OS率和DFS率分别为92.6%和88.7%;而接受扩大照肿瘤照射剂量46Gg/23F组，OS率和DFS率分别为84.3%和82.5%。两组间3年OS率分别为92.6%、84.3%(P＜0.05)及88.7%、82.5%(P＜0.05)，具有统计学意义。

2.3 治疗相关毒副作用 主要的毒副反应为骨髓抑制，在同期放化疗阶段尤为多见，多见白细胞减少。Ⅳ度减少者为15.2%(7/46)，Ⅲ度减少者为43.5%(20/46)，其中出现血小板Ⅲ度减少者为13.0%(6/46)。几乎全部患者在治疗过程中出现过Ⅰ～Ⅱ度的白细胞减少。Ⅲ～Ⅳ度经G－CSF及特比奥、抗感染、血小板输注等治疗，均顺利完成治疗过程。其中有18例(39.1%)的患者曾因严重骨髓抑制1次或多次推迟化疗时间，延长化疗间隔。其次为口腔黏膜的急性放射损伤，其中Ⅲ度损伤患者5/46(10.8%)例，未见Ⅳ损伤患者，予对症治疗后可完成治疗。第三位毒副反应为皮肤放射损伤，均为Ⅰ－Ⅱ度反应。由于所有患者均予相应水化及应用5－TH3受体阻断剂，本组患者恶心、呕吐症状均较轻微。全组患者均未出现明显的肝肾功能及心功能障碍，无治疗相关死亡病例。在随访过程中大部分患者出现不同程度鼻腔黏膜出血、分泌物较多、鼻腔外形改变等放疗远期副反应。

3.讨论

结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型是2001年WHO淋巴造血组织肿瘤新分类中的一个独立类型，属于非霍奇金淋巴瘤的一种特殊类型。多发于亚洲人群，特别是中国的南部及东南亚人群，欧美少见。在我国该型淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的5%～12%。67%～80%的患者诊断本病时肿瘤鼻腔或直接侵犯邻近区域组织和结构，多为临床ⅠE、ⅡE期。ENKTL大部分恶性细胞来源于 NK细胞(CD2+，CD56+，胞质 CD3+及EBV+)，少部分来源EBV+CD56_的细胞毒性T细胞。具有病程进展较快，对单纯化疗不敏感，晚期预后差等特点［1～3］。

众多的临床研究发现，放射治疗在ⅠE～ⅡE期鼻型ENKTL的治疗中占有重要地位，早期相对高剂量的放射治疗对改进疗效起着至关重要的作用，临床完全缓解率可达70%～80%［2］。在单纯放疗获得CR的患者中，远期复发率仍然较高，大部分患者1～2年可表现为局部复发或全身系统受侵，且以远处结外器官受累及为失败的主要部位，导致预后凶险。这提示着提高强度和改进全身治疗的必要性。三维适形放疗同期化疗加后期辅助化疗的治疗模式被越来越多的同道所接受［3～5］。由于普遍认为 NK/T细胞淋巴瘤对蒽环类药物耐药，传统化疗方案CHOP等治疗效果差，应用CHOP化疗方案治疗鼻型NK/T细胞淋巴瘤的5年生存率仅为7%～25%［6］，研究表明可能与多药耐药基因偏码的蛋白P－糖蛋白有关［7］，近年来选择与该耐药无关的药物组成的化疗方案成为热点［3］。本研究选择了DICE的化疗方案，临床证明是安全、有效、可行的。

同期放化疗的毒性反应可以耐受，无患者因为毒性反应死亡。没有因为严重相关毒性终止治疗。同步放化疗可以避免因采用首程化疗而延迟了接受放疗的时机而导致的预后不良。同期化疗具有放疗增敏的作用，有助于进一步提高局部控制率，也提高总生存率和无病生存率。

本研究中三维适形放射治疗同期DICE方案化疗，扩大野肿瘤照射剂量56Gg/28F组较46Gg/23F组，局部控制率，OSR、DFS率均明显提高，且有统计学意义。表明放化疗同期治疗早期鼻型NK/T细胞淋巴瘤有协同作用，DICE方案本身在一定程度上克服了P糖蛋白导致的耐药的因素，同时有放疗增敏作用，进一步改善了疗效。另一方面，在增加全身化疗这样的治疗强度的同时，并不能减少肿瘤照射剂量，这恰恰又证明早期相对高剂量的放射治疗在ⅠE～ⅡE期鼻型ENKTL治疗中具有至关重要的地位。而且临床治疗中头颈部肿瘤56Gg/28F这样的治疗剂量并不足以引起严重的放射性损害。

本研究结果证明，三维实行放射治疗同期DICE方案并辅助化疗，可有效提高ⅠE～ⅡE期鼻型ENKTL的局部控制率，总生存率及无病生存期，并有良好的耐受性，早期相对高剂量的放射治疗在同期放化疗中的地位至关重要。

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