以心脏标志物为代表的心血管领域之转化医学

曹芳英，朱智明

以心脏标志物为代表的心血管领域之转化医学

曹芳英，朱智明

心血管疾病作为目前全球致死率和致残率最高的疾病，早期诊断干预、准确评估风险和判断预后至关重要。大量研究证实了心脏标志物在心血管诊疗中发挥重要作用，是转化医学在心血管领域实践具有代表性的标志之一。转化医学是未来医学的发展方向，它主张将临床需要引导实验研究，再将试验成果转化临床应用，从而推动医学进步，这给心血管医学实践及科学研究带来了新的历史性发展机遇。

心脏标志物;转化医学

1968年，Edrtarial首次提出了“bench-bedside interface”转化模式。经过半个世纪发展，转化医学仍然没有公认的定义。Drolet建议用“生物医学转化连续统一体(biomedical translation continuum)”来描述转化医学，即将基础科学发现最终转化为促进全民健康的知识的连续过程，在这个过程中包含实验室研究、临床试验等研究性实践和临床应用推广的非研究性实践;并构建了这个转化连续统一体的具体运转模式［1］。转化医学是未来医学的发展方向，本文以心脏标志物的转化应用为代表浅谈在心血管领域的转化医学之路。

1 心血管转化医学现状

医学的本质是促进人类健康，在这点上基础医学和临床医学有着共同的目标。然而，长期以来这个目标并未实现。研究与临床之间存在巨大的鸿沟，以至被Butler称为医学“死亡谷(the valley of death)”［2］。以美国为例，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)2009年投入150亿美元用于基础科学研究;而2003年的一项统计显示，从1979 －1983 年，Science、Nature、Cell、Journal of Biological Chemistry、Journal of Experimental Medicine、Journal of Clinical Investigation等6种权威性学术刊物共发表101篇明确声称其发现具有广阔临床应用前景的研究报告。而在这些具有广阔前景的研究中，不到25%的生物医学研究能够进入临床研究，不到10%的研究能在20年内用于临床实践。

在心血管领域关于各种疾病的基础研究文章铺天盖地。然而，迄今为止，高血压、原发性心肌病、动脉粥样硬化等的病因和具体发病机制仍是谜团。抛开那些至今未用于临床实践的基础研究结果，仅有的几项成功转化技术和药物仍是问题不断。例如，阿司匹林等药物和冠状动脉介入治疗及支架植入术的应用明显降低了冠心病患者的病死率，但是，阿司匹林抵抗的具体机制至今不明，防治阿司匹林抵抗、支架内血栓形成和再狭窄的问题仍未得到解决。干细胞向心肌细胞、内皮细胞的研究已20年，并成为世界范围内心血管专业的研究热点，而干细胞治疗缺血性心肌病的研究进展至今仍处于临床试验阶段，心肌梗死患者的心功能改善情况并不让人鼓舞。高血压治疗方面，各类复方制剂、长效制剂层出不穷，可是这些“新药”的作用机制仍不外乎那几种经典机制。日前，有报道称某些类型高血压由交感神经及副交感神经系统介导发病。经皮介入治疗利用射频导管经上肢或下肢血管进入肾动脉内部交感神经分布的位置释放射频能量，通过对肾交感神经进行治疗和干预，增加钠离子排泄量，减少升压化学物质的释放，有望成为治疗高血压的新手段。但是，接受治疗的患者仍然需要继续服药，如何筛选治疗对象和远期疗效仍待进一步研究。1966年，研究发现肺静脉中膜有条状心肌，到2000年，经导管射频消融成功治疗心房颤动花了30多年。而导管消融进入临床以来，虽然在技术上取得长期进步，也取得了相当高的短期成功率，可是消融治疗心房颤动的适应证仍莫衷一是，亦无大规模临床试验证实该方法相比于药物治疗可改善患者的长期预后。

2003年，NIH制定出一份路线图，明确指出转化医学对于21世纪医疗发展的重要性，并于2005年设立临床和转化医学科学奖(clinical and translational science awards，CTSAs)专项基金，以每年2 ～5亿美元的资助力度推进转化医学研究。到2009年7月，该联合会资助的转化医学研究中心已经由2005年成立时的12家发展到46家。按照其规划，到2012年将发展到60家。虽然以美国为代表的世界各国均已意识到转化医学的重要性并已开始致力于该学科建设，但目前基础科学研究与临床转化应用仍然存在着严重脱节现象。

2 转化医学在心血管领域的重要性

目前，心血管疾病仍是导致全球人口致残和早期死亡的首位病因。调查表明，心力衰竭是导致世界人口死亡原因、住院率和再住院率的首要因素。因此，利用转化医学模式的平台，推动心血管疾病诊疗技术进步具有重大现实意义。①用转化医学理念指导医学教育，培养心血管专业人才，为心血管专业未来发展储备后备力量;②培育的具有转化医学理念的心血管研究人员，能够将转化医学思想始终贯穿在科学研究实践中，保证研究结果的实用性;③蕴含转化医学特质的研究成果能够更加快速地应用于临床实践，指导心血管疾病的诊疗，最终造福于患者。

3 心脏标志物的转化应用

人类对心血管疾病的诊断及治疗伴随着医学实践的进步以及基础学科的建立，经历若干重大发展。心脏标志物按功能主要分为三大类:①反应心脏功能的标志物如利钠肽;②心肌损伤标志物如肌钙蛋白;③心血管炎性标志物如高敏C反应蛋白。这些心脏标志物在临床已得到广泛应用，成为基础学科向临床医学成功转化的范例。

3.1 反应心脏功能标志物——利钠肽 利钠肽是一类结构类似但来源不同的肽类家族，成员中主要包括脑钠肽(brain natiruretic peptide，BNP)、前脑利钠肽(pro-BNP)、N末端脑利钠肽前体(N termind pro-BNP，NT-pro-BNP)、心钠肽 (atrial natriuretic polypeptide，ANP)、前心钠肽(pro-ANP)和 N末端心钠肽前体(N termind pro-ANP，NT-pro-ANP)。其中，BNP是临床上应用最广泛的诊断心力衰竭的标志物。BNP是在1988年由日本学者Sudon等首先从猪脑中分离出的小分子多肽。BNP的前体是pro-BNP，pro-BNP被蛋白酶水解后形成BNP和N末端-pro-BNP(NT-pro-BNP)。NT-pro-BNP有76个氨基酸，半衰期为60～120 min;BNP由32个氨基酸组成，半衰期为15～20 min［3］。两者均可用于失代偿性心力衰竭的诊断［4］。BNP储存在心肌细胞的分泌颗粒中，在心脏组织中主要由心室产生。当心室容量负荷或压力负荷过重时，BNP分泌就显著增加。BNP通过抑制肾小管钠、水的重吸收、增加肾小球率过滤和抑制血管紧张素作用于近端肾小管而起利尿利钠作用，从而维持容量负荷稳定。BNP还具有血管舒张作用而降低后负荷。BNP舒血管效应可能与其能够拮抗血管紧张素-Ⅱ、去甲紧张素和内皮素的生理效应有关。BNP还可通过抑制血管平滑肌细胞增殖和拮抗生长因子促进内皮生长而改善心血管壁重构。BNP的各种生物活性主要是通过激活微粒体上鸟苷酸环化酶的A亚基偶联的利钠肽受体，增加细胞内环磷酸鸟苷(cyclic guanosine 3，5-monophosphate，cGMP)水平发挥，而这些受体主要分布在冠状动脉、心脏和肾脏。基于BNP的基础研究结果，McDonagh等［5］研究均发现心力衰竭患者体内 BNP水平升高。McCullough等［6］研究发现BNP＞100 pg/ml可预测充血性心力衰竭(灵敏度90%，特异性73%)。最终，BNP被证实可为辅助诊断心力衰竭有效标志物，同时可作为慢性心力衰竭患者死亡风险和临床转归的预测因子［7］。目前，BNP已经成为应用最广泛的心力衰竭诊断标志物。近期Porapakkham［7］等做的一项荟萃分析表明，BNP水平指导心力衰竭治疗能够显著降低慢性心力衰竭患者特别是年龄小于75岁的患者的全因病死率［7］。降低BNP水平能减少重大心血管事件［8］。转基因的BNP已成为目前治疗急性心力衰竭和重症心力衰竭有效药物。

3.2 心肌损伤标志物——肌钙蛋白 据统计，2006年美国大约有 1680万人(占总人口7.6%)已确诊为冠心病。同年，估计有93.5万人发生过急性心肌梗死，其中15万人死亡［9］。因此，早期发现、诊断冠心病从而作出合理干预对患者的预后至关重要。既往研究显示，心电图检测急性心肌梗死的敏感性仅有60%，约33%的急性冠状动脉综合征的患者没有胸痛表现。约有50%急性胸痛患者因被误诊为急性冠状动脉综合征而入院。另外，心肌梗死漏诊是医疗纠纷产生的首位原因，也是严重威胁公众健康的问题之一。早在20世纪50年代，世界卫生组织根据流行病学调查结果，确定了诊断心肌梗死的诊断标准:①心肌缺血的临床表现;②心电图改变;③提示存在心肌坏死的血清标志物升高。符合上述3条标准中的至少2条即可诊断心肌梗死。最初用于心肌损伤的标志物包括:天门冬氨酸氨基转移酶、总乳酸脱氢酶、乳酸脱氢酶同工酶［10］。但这些标志物因组织分布广、心肌特异性差应用受到限制。第二代心肌损伤标志物:肌酸激酶(creatine kinase，CK)是高能磷酸盐在胞质中的转运蛋白［11］，肌酸激酶同工酶 CK-MB(MB isoenzyme of creatine kinase，CKMB)主要存在于心肌中。当发生心肌梗死，心肌因缺血受到不可逆性损伤甚至坏死时，细胞就会释放一些特异性的物质入血。CK-MB在4～6 h内快速释放入血，24 h内达峰，持续24～48 h，36～72 h逐渐恢复正常［12］。CK-MB是CK的心肌特异性较强的亚型，曾经被WHO推荐作为心肌梗死的诊断标准中心肌损伤标志物，后又被推荐作为监测疾病进程和指导治疗指标。CK-MB的其他用途包括推测梗死时间、梗死灶范围和是否存在再梗死发生。但是CK-MB并非心肌特异性指标，CK-MB在骨骼肌、肠道、膈肌、子宫和前列腺中均存在。当这些器官损伤后，CK-MB的心肌损伤特异性被严重削弱。特别是骨骼肌损伤可导致循环中的水平升高。同时，在进行外科手术的患者中也观察到CK-MB水平升高。连续性检测CK-MB水平能够提高检测心肌损伤的敏感性和特异性。尽管一些研究还显示连续性检测CK-MB能估计梗死面积，但很多研究表明单次检测血浆肌钙蛋白(cardiac troponin，CTn)水平同样可用于估计梗死面积，而这种方法更加方便、廉价和创伤性小。

CTn是第三代心肌损伤的标志物，在1965年，被日本学者江桥节郎发现。肌钙蛋白是由3个亚基组成的复合体，呈球形，主要功能是调节肌肉舒缩。CTnC亚基负责结合钙离子。CTnI亚基功能抑制肌动-肌球蛋白ATP酶，而阻止肌球蛋白运动。CTnT亚基是使肌钙蛋白复合物与原肌凝蛋白结合的蛋白质。CTnC亚基在心肌和骨骼肌中均可表达。而CTnI、CTnT两亚基只见于心肌组织。这种器官的特异性奠定了两者作为心肌损伤标志物的结构基础。大部分CTn在细胞中是以复合体形式固定在肌纤维上，约有7%的CTnT和3%～5%的CTnI在胞浆中以游离态存在。当心肌细胞损伤时，2～4 h内胞浆中的游离肌钙蛋白首先释放入血，之后肌丝结合的肌钙蛋白复合体也逐渐被释放入血。Katrukha等［13］发现急性心肌梗死患者血清中的CTn以3种形式存在:游离态，2聚体(CTnI-CTnC)，3聚体(CTnI-CTnC-CTnT)。在生命周期中，人体内不断地有心肌细胞凋亡，所以在健康人体内能检测到浓度为0.1～0.2 ng/L肌钙蛋白。

1987 年，Cummins等［14］用多克隆 CTnI抗体检测急性心肌梗死患者体内肌钙蛋白水平，并发现大约有2%与骨骼肌肌钙蛋白I(tropomyosin inhibitory component，TnI)存在交叉反应，但仍具有较高的特异性。但这一发现并未进一步发展进入临床。1992年，Bodor等［15］用CTnI单克隆抗抗体检测肌钙蛋白并发现这种检测方法与骨骼肌肌钙蛋白的交叉反应＜0.1%。1992年第一代的CTnT酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)分析法商品化试剂进入市场;第二代CTnT ELISA商品化试剂于1997年问世，它具有更高的敏感性和特异性;第三代CTnT分析法生产试剂也于2004年进入市场，其灵敏度和特异性均优于第二代，并且分析时间更快，缩短到20 min以内。同时，检测CTnT的快速诊断试剂盒也基本同期问世，这种方法与CTnT ELISA法之间有较好的相关性，还可以定量测定CTnT。CTnI检测也经过多克隆抗体检测的放射免疫法、单克隆抗体检测酶免疫法、单克隆双抗体夹心放免法和双抗体夹心ELISA法、化学发光法等发展历程，使测定的精确度和敏感性大大提高。但这些方法因缺乏标准的参照物和使用不同抗体识别不同抗原表位原因，没有达成统一标准。2007年，欧洲心脏病协会(European Society of Cardiology，ESC)和美国心脏病协会/美国心脏病学院(American Heart Association/American College of Cardiology，AHA/ACC)联合委员会以及世界心脏联盟(world heart federation，WHF)发表寻找标准化的肌钙蛋白检测方法的联合声明［16］。全自动标准化CTn检测法包括使用第四代Roche检测试剂盒在内，但最大的缺陷在于急性心肌梗死发生3～4 h以后，才能在外周血中检测到肌钙蛋白变化，因此诊断急性心肌梗死需要连续检测发病6～12 h内的血样。而这种“延迟”现象，增加了急性心肌梗死发病率和潜在病死率的风险［17-19］。近期研发的高敏肌钙蛋白检测法能快速而准确的检测心肌梗死。而高敏法检测肌钙蛋白的精确度和灵敏度更高。尽管CTnI比CTnT的半衰期短，但两种亚型均可在心肌损伤后持续数天，在诊断心肌坏死时没有差别，是目前已发现的心肌损伤标志物中敏感性和特异性最高的标志物。

通过观察CTn水平是进行性升高还是再次升高能够鉴别急性、慢性或再梗死的发生［20］，对预测急性冠状动脉综合征或非急性冠状动脉综合征患者预后均有意义。研究显示肌钙蛋白浓度升高的患者比阴性患者预后差［21］。临床上已可利用检测心肌损伤标志物提供的信息，对急性冠状动脉综合征患者作出早期诊断和估计梗死面积，进而指导并确定治疗方案，监测再灌注效果及判断预后。另外，有研究发现即使无明显缺血表现的心力衰竭患者体内肌钙蛋白水平也升高［22-23］。心力衰竭患者中有45%可出现肌钙蛋白水平的升高［24］。出现这种现象的机制可能是进行性心肌细胞损伤和细胞坏死，不断地向血液循环中释放肌钙蛋白。肌钙蛋白诊断心力衰竭缺乏敏感性和特异性，更适合作为预测预后的指标。CTnI或者CTnT升高，心力衰竭患者发生心血管事件、再住院率和病死率均显著增加［22，24-26］。CTn不仅在急、慢性心血管疾病患者体内升高，在无心血管疾病的患者体内也观察到CTn升高。De Zoysa等［27］发现肾功能衰竭患者CTn呈慢性升高。败血症、肺栓塞亦可以使CTn水平升高。其他能引起CTn升高的原因有创伤、心包炎、高血压和炎症

性疾病。

3.3 心血管炎性标志物——C反应蛋白 C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是肝细胞产生的急性时相蛋白，急性组织损伤或炎症后4～6 h，血液中的浓度就开始升高，损伤修复后迅速下降。CRP升高对任何具体疾病均无特异性，而且受年龄、体质指数和吸烟等因素影响［28］。心肌坏死引发一系列炎症反应可引起CRP升高，在急性损伤、感染和慢性肾功能衰竭患者中CRP也可升高。在心血管致病方面，CRP直接促进动脉粥样硬化病理过程的发生，主要通过以下机制:提高巨噬细胞摄取低密度脂蛋白能力，促进泡沫细胞形成，引发血小板不稳定，增加黏附分子表达及引起内皮细胞功能紊乱。Liuzzo［29］研究发现，CRP在不稳定心绞痛患者中升高，而在由血管痉挛引起的变异性心绞痛患者中不升高，证实CRP与冠状动脉炎症有关而非与心肌缺血相关。CRP水平升高的不稳定心绞痛患者病死率、急性心肌梗死发生率和血运重建的发生率较正常组明显增加。Ueda等［30］认为CRP浓度与梗死范围和面积显著相关。CRP浓度能预测心血管事件风险。

高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)在血液中的浓度一般低于0.1 mg/L，但个体间变异很大，稳定性类似胆固醇和血压［31］。Hs-CRP作为炎症标志物关广泛的用于心血管疾病研究。2003年，美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)和 AHA 发表关于临床使用生物标志物用于心血管疾病风险评估、预测预后和疾病管理的联合声明，其中包括:①hs-CRP是心血管炎症标志物;②中危(10%～20%)患者采用hs-CRP作为风险分层和指导治疗指标可明显获益;③hs-CRP对预测患者的预后有价值(包括病死和近期心血管事件)。2009年加拿大心血管协会制定的指南中建议对中危的心血管患者施行hs-CRP管理［32］。冠心病患者hs-CRP越高，预示发生严重不良心血管事件(心梗、死亡和充血性心力衰竭)的风险增加［33］。接受介入治疗的患者 hs-CRP越高发生心梗和死亡的概率增高。Kaptoge等［31］对超过50项前瞻性研究进行荟萃分析的结果显示:hs-CRP能够作为心血管疾病的独立预测因子。另一项荟萃分析表明，hs-CRP相关的风险重要性超过与血压或者胆固醇。hs-CRP增高与高血压、短暂性缺血发作、脑卒中、周围血管病及冠状动脉相关性猝死有关。

4 展望

心脏标志物对心血管疾病诊疗有极其重要的价值。理想的生物标志物应该能够提供疾病病因信息，利于早期发现并进行风险分级，指导治疗方案选择同时监测疾病进展和治疗效果。但是，现有的各类标志物都存在某些方面缺陷而使临床价值存在一定局限性。因此，积极寻找新的、更好的心脏标志物已成为临床诊疗的迫切需要。在药物研发方面，转基因的BNP虽已成为治疗急性心力衰竭和重症心力衰竭有效药物，但针对高血压、抗栓、抗凝治疗的有效、廉价、方便新型药物须待进一步深入研究。而转化医学是联系临床医学和基础研究的纽带，转化医学的双向关系即实验室研究能够推动临床进步，同时临床进步和不足能促进新的实验研究领域，必将给心血管医学实践及科学研究带来新的历史性发展机遇。

［1］Drolet BC，Lorenzi NM．Translational research:understanding the continuum from bench to bedside［J］．Transl Res，2011，157(1):1-5

［2］Butler D．Translational research:crossing the valley of death［J］．Nature，2008，453(7197):840-842．

［3］Jankowski M．B-type natriuretic peptide for diagnosis and therapy［J］．Recent Pat Cardiovasc Drug Discov，2008，3(2):77-83．

［4］Worster A，Balion CM，Hill SA，et al．Diagnostic accuracy of BNP and NT-proBNP in patients presenting to acute care settings with dyspnea:a systematic review［J］．Clin Biochem，2008，41(4/5):250-259．

［5］McDonagh TA，Robb SD，Murdoch DR，et al．Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction［J］．Lancet，1998，351(9095):9-13．

［6］McCullough PA，Nowak RM，McCord J，et al．B-type natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure:analysis from breathing not properly(BNP)multinational study［J］．Circulation，2002，106(4):416-422．

［7］Porapakkham P，Porapakkham P，Zimmet H，et al．B-type natriuretic peptide-guided heart failure therapy:a metaanalysis［J］．Arch Intern Med，2010，170(6):507-514．

［8］Valle R，Aspromonte N，Carbonieri E，et al．Fall in readmission rate for heart failure after implementation of B-type natriuretic peptide testing for discharge decision:a retrospective study［J］．Int J Cardiol，2008，126(3):400-406．

［9］Lloyd-Jones D，Adams R，Carnethon M，et al．Heart disease and stroke statistics-2009 update:a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee［J］．Circulation，2009，119(3):480-486．

［10］Apple FS，Jesse RL，Newby LK，et al．National Academy of Clinical Biochemistry and IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medicine Practice Guidelines:analytical issues for biochemical markers of acute coronary syndromes［J］．Circulation，2007，115(13):e352-e355．

［11］Jaffe AS，Babuin L，Apple FS．Biomarkers in acute cardiac disease:the present and the future［J］．J Am Coll Cardiol，2006，48(1):1-11．

［12］Loria V，Leo M，Biasillo G，et al．Biomarkers in acute coronary syndrome［J］．Biomark Insights，2008，3:453-368．

［13］Katrukha AG，Bereznikova AV，Esakova TV，et al．Troponin I is released in bloodstream of patients with acute myocardial infarction not in free form but as complex［J］．Clin Chem，1997，43(8 Pt 1):1379-1385．

［14］Cummins B，Auckland ML，Cummins P．Cardiac specific troponin-I radioimmunoassay in the diagnosis of acute myocardial infarction［J］．Am Heart J，1987，113(6):1333-1344．

［15］Bodor GS，Porter S，Landt Y，et al．Development of monoclonal antibodies for an assay o f cardiac troponin-I and preliminary results in suspected cases of myocardial infarction［J］．Clin Chem，1992，38(11):2203-2214．

［16］Thygesen K，Alpert JS，White HD．Universal definition of myocardial infarction［J］．J Am Coll Cardiol，2007，50(22):2173-2195．

［17］Anderson JL，Adams CD，Antman EM，et al．ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines［J］．Circulation，2007，116(7):e148-e304．

［18］Bassand JP，Hamm CW，Ardissino D，et al．Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes［J］．Eur Heart J，2007，28(13):1598-1660．

［19］Thygesen K，Alpert JS，White HD，et al．Universal definition of myocardial infarction［J］．Circulation，2007，116(22):2634-2653．

［20］McLean AS，Huang SJ，Salter M．Bench to-bedside review:the value of cardiac biomarks in the intensive care patient［J］．Crit Care，2008，12(3):215．

［21］Bonaca MP，Morrow DA．Defining a role for novel biomarkers in acute coronary syndromes［J］．Clin Chem，2008，54(9):1424-1431．

［22］Nellessen U，Goder S，Schobre R，et al．Serial analysis of troponin I levels in patients with ischemic and nonischemic dilated cardiomyopathy［J］．Clin Cardiol，2006，29(5):219-224．

［23］Wallace TW，Abdullah SM，Drazner MH，et al．Prevalence and determinants of troponin T elevation in the general population［J］．Circulation，2006，113(16):1958-1965．

［24］Liu Z，Cui L，Wang Y，et al．Cardiac troponin I and ventricular arrhythmia in patients with chronic heart failure［J］．Eur J Clin Invest，2006，36(7):466-472．

［25］Latini R，Masson S，Anand IS，et al．Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heart failure［J］．Circulation，2007，116(11):1242-1249．

［26］Nishio Y，Sato Y，Taniguchi R，et al．Cardiac troponin T vs other biochemical markers in patients with congestive heart failure［J］．Circ J，2007，71(5):631-635．

［27］De Zoysa JR．Cardiac troponins and renal disease［J］．Nephrology，2004，9(2):83-88．

［28］Kushner I，Rzewnicki D，Samols D．What does minor elevation of C-reactive protein signify［J］?Am J Med，2006，119(2):166．e17-e28．

［29］Liuzzo G，Biasucci LM，Rebuzzi AG，et al．Plasma protein acute-phase response in unstable angina is not induced by ischemic injury［J］．Circulation，1996，94(10):2373-2380．

［30］Ueda S，Ikeda U，Yamamoto K，et al．C-reactive protein as a predictor of cardiac rupture after acute myocardial infarction［J］．Am Heart J，1996，131(5):857-860．

［31］Kaptoge S，Di Angelantonio E，Lowe G，et al．Emerging Risk Factors Collaboration．C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease，stroke and mortality:an individual participant meta-analysis［J］．Lancet，2010，375(9709):132-140．

［32］Genest J，McPherson R，Frolich J，et al．2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult-2009 recommendations［J］．Can J Cardiol，2009，25(10):567-579．

［33］Sabatine MS，Morrow DA，Jablonski KA，et al．Prognostic significance of the Centers for Disease Control/American Heart Association high-sensitivity C-reactive protein cut points for cardiovascular and other outcomes in patients with stable coronary artery disease［J］．Circulation，2007，15(12):1528-1536．

R541

A

2095-3097(2012)01-0049-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2012.01.013

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100048北京，海军总医院心脏中心(曹芳英，朱智明)

朱智明，E-mail:zhuzhiming6542@sina.com

2012-03-19 本文编辑:徐海琴)