2011年国内外免疫学重要进展

刘 娟 曹雪涛 (第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室，上海200433)

刘 娟(1986年 -)，2007年毕业于北京大学医学部临床医学专业，同年师从曹雪涛教授攻读免疫学专业，于2010年获得免疫学硕士学位，目前攻读博士学位。主要从事自身免疫性疾病发病机制的研究，研究方向为免疫应答及其调节机制。

曹雪涛(1964年-)，教授，中国工程院院士。现任中国医学科学院院长、第二军医大学免疫学研究所所长、医学免疫学国家重点实验室主任，任中国免疫学会理事长、亚大地区免疫学联盟副主席、国际免疫学联盟IUIS委员会委员、国家863计划医药生物技术领域专家、973免疫学项目首席科学家、国务院学位评议委员会学科评议组基础医学组召集人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编，Annu Rev Immunol、Sci Transl Med、JImmunol、J Biol Chem、Eur J Immunol、Cancer Immunol Immunother、Mol Immunol、Cancer Science、Gene Therapy、Cell Res、Int Immunol、Mol Immunol、Int Immunolpharmacology等杂志编委。

从事免疫识别与免疫调节的基础研究、疾病的免疫治疗与基因治疗的应用研究。以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Cancer Cell、Blood、J Immunol，Cancer Res，J Biol Chem等SCI收录的国外杂志发表论文196篇。与国内外学者合作在Nature Medicine、PNAS等发表SCI论文20余篇。论文被SCI他引4 000余次。编写和共同主编专著5部，参编11部。获得国家发明专利16项。培养的10名博士生获得全国优秀博士论文。

回顾2011年，除了三位免疫学家获得诺贝尔奖令免疫学界感到振奋之外，我们欣喜地看到免疫学诸多领域取得了重要的突破性进展，这些新进展既有对免疫学经典问题的深入认识，如天然免疫应答的启动及活化的新机制、适应性免疫细胞的分化、发育、迁移及活化的新途径，也包括新型免疫细胞亚群的鉴定和研究，如固有淋巴细胞(Innate lymphoid cells，ILCs)、滤泡调节性T细胞(Follicular regulatory T cells，TFR)，同时还包括免疫学的新兴分支领域的进展，如microRNA、表观遗传在免疫活化与调控中的作用。国内免疫学研究也取得了重要成果，受到国际同行的关注和认可。本文中，笔者将对2011年国内外免疫学重要进展进行浅显总结，旨在共同学习免疫学的最新进展，展望免疫学未来的发展方向。

1 天然免疫识别及活化机制研究

天然免疫系统通过相应的模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRRs)识别病原微生物上表达的病原相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，激活其下游一系列的信号通路从而启动免疫应答。目前认为PRRs主要包括Toll样受体家族(Toll-like receptors，TLRs)、维甲酸诱导基因I样受体家族［Retinoic-acid-inducible gene I(RIG-I)-like receptors，RLRs］、核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族［Nucleotide-binding oligomerization domain(NOD)-like receptors，NLRs］等。免疫系统通过识别病毒来源DNA或RNA诱导Ⅰ型IFN产生并激活抗病毒免疫应答。机体针对RNA及DNA的识别受体包括定位于内吞溶酶体的TLR3、TLR7、TLR8及TLR9等跨膜受体，以及包括RLR家族在内的一些胞浆RNA或DNA受体。上述病毒识别的TLRs仅能识别在内吞溶酶体中释放的核酸，一旦病毒成分进入胞浆中，则需要胞浆核酸受体对其识别并应答。2011年，科学家在病毒核酸识别受体及机制方面取得了突破性进展，定义了许多新的胞浆DNA或RNA识别受体，并深入揭示了机体区分外源性及内源性核酸的分子机制。

1.1 新型胞浆DNA受体 病毒DNA的识别机制及下游调控网络正引起免疫学家的广泛关注。此前，科学家发现的针对病毒DNA的模式识别受体主要包括DNA依赖的IFN调节因子激活物(DNA dependent activator of IFN-regulatory factors，DAI)、黑色素瘤缺失因子2(Absent in melanoma 2，AIM2)和DNA依赖性RNA聚合酶Ⅲ(DNA-dependent RNA polymerase Ⅲ，PolⅢ)［1］。最近，Unterholzner等［2］发现了一个新的胞浆DNA受体，IFI16(Gamma-interferon-inducible protein 16)。他们发现，IFI16能与病毒DNA基序直接结合，并通过招募STING(Stimulator of interferon genes)激活下游 IRF3及 NF-κB通路，介导IFN-β的产生。有趣的是IFI16和AIM2都属于PYHIN(Pyrin and HIN domain-containing protein)家族成员，且二者都发挥识别胞浆DNA的作用，分别介导 IFN-β或 IL-1β的产生，提示 PYHIN蛋白在胞浆DNA识别中的重要作用。另一个新近报道的胞浆 DNA受体是 DDX41。DDX41属于DEXDc(DEAD-like helicases superfamily)家族成员。Zhang等［3］证实DDX41能在树突状细胞胞浆中与外源性 DNA及STING蛋白相结合，并诱导转录因子NF-κB及IRF3活化，介导Ⅰ型IFN产生。病原体DNA被其受体识别之后一般引起Ⅰ型IFN产生。而最近，Zhang等［4］发现了一个诱导Ⅲ型干扰素IFN-λ1的胞浆DNA受体，Ku70。利用pull-down技术，他们发现Ku70能与胞浆DNA结合，下调Ku70表达能阻断IFN-λ1分泌，同时，IFN-λ1的产生依赖于IRF-1及IRF-7的转录活化。

1.2 新型胞浆RNA识别受体及机制 RLR家族成员RIG-I及MDA5，以及NLR家族成员NOD2被报道能识别胞浆RNA，激活抗病毒免疫应答。近来，对胞浆RNA识别机制的研究有了新的进展。Pichlmair等［5］发现 IFIT1(Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1)能识别病毒来源的5'-ppp RNA，发挥抗病毒作用。5'-三磷酸基团(5'-ppp)是病毒RNA被RIG-Ⅰ识别的结构基础［6］。利用亲和蛋白质组学技术，他们发现，IFIT1能特异性与5'-ppp RNA以纳摩尔级亲和力相互结合，并与IFIT家族的其他成员相互结合形成庞大的蛋白复合体，最终介导对病毒侵袭的抵抗作用［7］。此外，Zhang 等［8，9］报道了 2 个在髓系 DC(Myeloid dendritic cells，mDCs)中的胞浆 RNA 受体——DDX1-DDX21-DHX36复合体以及DHX9。通过对mDC中与poly I:C结合的蛋白进行鉴定分析，他们发现DExD/H解旋酶家族的三个成员——DDX1、DDX21及DHX36能通过与TRIF蛋白形成功能复合体，识别胞浆中的dsRNA，进而介导Ⅰ型IFN产生［10］。此外，他们还发现，DExDc解旋酶家族的另一个成员DHX9也能参与识别mDC中的dsRNA。DHX9能特异性识别poly I:C的dsRNA基序，并与IPS-1(IFN-beta promoter stimulator 1，又称为 MAVS/VISA/Cardif)相互作用，进而活化NF-κB及IRF3通路，并介导Ⅰ型IFN及促炎因子的产生。

不同于其他类型的PAMPs，DNA及RNA不仅广泛表达于病原体特别是病毒中，也同时表达于宿主本身的细胞中。天然免疫系统对宿主DNA或RNA的识别与许多自身免疫性疾病及炎症性疾病密切相关。因此，胞浆RNA受体如何区分外源性RNA及内源性RNA是天然免疫应答的关键环节。例如，RIG-I对于5'-ppp RNA的特异性识别是保证天然免疫系统对外源性RNA特异性应答的机制之一。近来，Jiang 等［11］、Kowalinski等［12］以及 Luo等［13］分别阐明了RIG-I识别5'-ppp RNA及 dsRNA的结构基础，深入揭示了病毒RNA活化RIG-I信号途径的分子机制。此外，Daffis等［14］及 Züst等［15］报道，2'-O-核糖甲基化(Ribose 2'-O-methylation)是天然免疫系统区分自我及外源RNA的结构基础。在高等真核生物mRNA及许多病毒RNA中都存在2'-O-核糖甲基化，然而其生物学意义却不清楚。Daffis等［14］发现缺失2'-O-甲基化转移酶的痘病毒及冠状病毒突变体对IFN以及IFIT蛋白的抗病毒效应更为敏感，提示病毒RNA的2'-O-核糖甲基化能帮助病毒逃避宿主的 IFIT1介导的抗病毒效应。Züst等［15］发现，缺失2'-O-甲基化转移酶的冠状病毒突变体能依赖RNA受体MDA5诱导更高水平的Ⅰ型IFN并对其更敏感，因此病毒mRNA的2'-O-核糖甲基化是一个病毒辅以逃避MDA5依赖的Ⅰ型IFN反应的结构基础。他们的研究表明高等真核生物mRNA的2'-O-核糖甲基化是机体区别自身及外源RNA 的分子基础［16］。

1.3 TLR信号通路调节机制 TLR信号的激活是机体抵抗病原体侵袭的重要的天然免疫应答之一，而TLR信号的过度活化被证实与许多自身免疫性疾病密切相关。因此，TLR信号的调节对维持有效的免疫应答，从而避免免疫相关疾病的发生至关重要。近来，对于TLR通路的调控机制得到了更为深入的认识。笔者实验室首次报道了MHCⅡ(Major histocompatibility complex classⅡ，主要组织相容性复合体Ⅱ类分子)在促进TLR触发的天然免疫应答中的关键作用。MHCⅡ被认为在抗原提呈中发挥关键作用，然而对其在TLR信号中的作用却未见报道。Liu等报道［17］，胞内MHCⅡ分子通过与共刺激分子CD40与酪氨酸激酶Btk(Bruton's tyrosine kinase)相互作用，进而维持Btk的活性，其下游通过与MyD88和TRIF相互作用促进促炎因子及Ⅰ型IFN的产生［18］。此外，笔者实验室近期报道了E3泛素连接酶CHIP在TLR信号中的重要作用［19］，证实CHIP［Carboxyl terminus of constitutive heat shock cognate 70(HSC70)-interacting protein，又 称 为Stub1］通过招募酪氨酸激酶Src及非典型蛋白激酶C(Atypical protein kinase C ζ，aPKCζ)活化 IRF3 及IRF7，从而活化TLR4及TLR9信号介导的炎性细胞因子及Ⅰ型IFN产生。此外，Tun-Kyi等［20］报道了Pin1(Peptidyl-prolyl cis/trans isomerase 1)对TLR触发的Ⅰ型IFN反应的促进作用。他们证实Pin1可被TLR7及TLR9的激动剂诱导活化，并能与IRAK1相互作用，促进IRF7的活化，进而诱导Ⅰ型IFN产生。另据 Saitoh等［21］报道，抗病毒蛋白 Viperin在pDC(Plasmacytoid dendritic cells)中被 TLR7或TLR9激活后，能与IRAK1及TRAF6相互作用，促进IRAK1泛素化，进而介导IRF7的活性及其下游Ⅰ型IFN产生。这些研究进一步揭示了TLR受体介导的Ⅰ型IFN产生途径的调控机制，并为相关疾病的治疗方案提供了新的思路。

TLR信号通路的负向调控机制一直是免疫学研究的热点。科学家新近报道了两个TLR信号负调蛋白——孤儿核受体 SHP(Short heterodimer partner)和NLRX1。SHP能与其他核受体直接结合抑制基因的转录表达，广泛参与代谢及肿瘤发生过程［22］。据 Yuk 等［23］最新报道，SHP 能通过抑制NF-κB的p65亚基的活化以及TRAF6的多聚泛素化，抑制TLR信号触发的炎性因子产生［24］。该研究提示了代谢相关分子与免疫系统的密切关系。此外，Xia 等［26］和 Allen 等［27］分别报道了 NLR(Nucleotide binding domain and leucine-rich-repeat-containing protein family)家族成员之一——NLRX1，对TLR及RLR通路的负向调节作用。NLRs家族蛋白作为一类重要的PRRs，能识别病原体并激活天然免疫应答［25］，然而最新研究显示了NLRX1在TLR信号通路及RIG-I信号通路中的负向调节作用。Xia等［26］报道，LPS刺激能迅速诱导NLRX1蛋白泛素化，并与TRAF6解离，进而与IKK复合物相互作用，最终抑制 TLR触发的 NF-κB活化。Allen等［27］的报道进一步加深了对NLRX1调控效应的认识。他们发现，NLRX1不仅能够负向调控 LPS诱导的TRAF6-NF-κB信号通路，还能够调节流感病毒诱导的RIG-I-MAVS通路，进而抑制Ⅰ型IFN介导的抗病毒免疫。

目前，对于TLR信号通路调控蛋白的寻找一般基于对TLR激动剂诱导表达基因的大规模筛选，或与目的蛋白相互结合的组分的鉴定分析。免疫学家一直在寻找更为有效的研究策略来深层剖析TLR信号通路及其调控机制。近来，Chevrier等［28］报道了一种将转录表达谱、基因及小分子扰动以及无偏磷酸化蛋白质组学整合一体的系统研究方法，并利用该方法发现了35个TLR信号通路调节蛋白，其中包括一条由Plk2(Polo-like kinases 2)和Plk4(Polo-like kinases 4)介导的抗病毒信号通路。他们的工作展示了系统研究策略在研究复杂的信号通路并寻找有意义的干预靶点中的重要作用。

1.4 RIG-I信号通路调节机制 RIG-I通过识别胞浆内病毒RNA，激活下游信号通路，进而诱导抗病毒反应及Ⅰ型IFN产生，抵抗病毒复制和扩散。与TLR信号通路相似，RIG-I介导的信号通路受到精密调节，以确保适时、适度的抗病毒效应［29］。近来，Hayakawa 等［30］报道了 ZAPS(Zinc-finger antiviral protein shorter isoform)对RIG-I信号的促进作用。ZAPS是 PARP［poly(ADP-ribose)polymerase］家族成员，他们发现，ZAPS受5'-ppp RNA诱导产生，与RIG-I相互作用并促进其寡聚化和ATP酶活性，进而诱导IRF3及NF-κB活化，最终诱导Ⅰ型IFN及细胞因子产生。

MAVS(Mitochondrial antiviral signaling，又称为IPS-1/CARDIF/VISA)是 RIG-I、MDA5 及 NOD2 信号通路中重要的接头蛋白，介导了下游IRF3磷酸化及NF-κB活化，诱导Ⅰ型 IFN产生。然而，对于MAVS的活化机制，特别是结构基础认识并不深入。Hou等［31］最近报道，RIG-I与5'-ppp RNA 及 K63 泛素链结合后，诱导MAVS形成庞大的阮病毒样聚合体，活化IRF3及下游Ⅰ型IFN产生。他们的工作提示，MAVS蛋白的阮病毒样构象转换能激活并放大抗病毒免疫应答。

STING(Stimulator of IFN gene，又称为 MITA/ERIS)蛋白是RIG-I及DAI信号通路的重要的信号分子，参与诱导Ⅰ型IFN产生。北京大学生命科学学院蒋争凡教授课题组Chen等［32］最近报道STAT6在STING介导的抗病毒免疫中的关键作用。STAT6(Signal transducer and activator of transcription 6)通过介导胞外细胞因子信号参与适应性免疫应答，而其在天然免疫应答中的作用未见报道。Chen等报道病毒感染后，STAT6被STING招募并与其相互作用，引起STAT6的磷酸化，下游激活免疫细胞归巢相关基因表达;同时体内实验证实STAT6对机体抗病毒免疫应答发挥关键作用。他们首次报道了STAT6在抗病毒免疫应答中的重要作用，丰富了对于STING介导的信号通路的调节机制的认识。

综上可见，近来在对天然免疫应答的启动及活化机制的探索中取得显著进展，特别是对新型胞浆核酸识别受体、宿主及病原体来源核酸的鉴别机制，以及复杂的PRRs信号通路的正、负向调控及精密的相互调节机制的认识有了新的突破。相信未来免疫学家在这些方向上的深入探索将会带来更多有价值的发现，也为免疫相关疾病的预防、治疗提供新的思路，带来可能的靶标。

2 固有淋巴细胞的表型及功能研究

共同淋巴样祖细胞(Common lymphoid progenitors，CLP)分化成为T细胞、B细胞及一类固有淋巴细胞(Innate lymphoid cells，ILCs)。ILCs是一类新近定义的细胞家族，所包含的各类细胞在进化上高度保守，而功能及表型上具有异质性。这类细胞包括自然杀伤细胞(Natural killer cells，NK cells)、淋巴样组织诱导细胞(Lymphoid tissue-inducer cells，LTi cells)，以及分泌 IL-5、IL-13、IL-17 和 IL-22 的固有免疫细胞。ILCs大量存在于粘膜组织中，在机体抗病原体天然免疫应答、淋巴样组织形成、组织重塑以及修复中发挥重要作用。ILCs的分化依赖于转录因子Id2(Inhibitor of DNA binding 2)，不同细胞类型的分化又受不同的转录因子及细胞因子环境影响［33］。近来，关于ILCs不同类型细胞的分化发育、表型及功能的研究取得突破性进展。

2.1 RORγt+ILCs的分化及功能 RORγt+ILCs是一类表达 RORγt，且分化过程依赖于转录因子RORγt以及IL-7的固有免疫细胞。此类细胞包括LTi细胞、分泌IL-17的固有免疫细胞(IL-17-producing ILC，ILC17)以及分泌IL-22的固有免疫细胞(IL-22-producing innate cells，ILC22)。LTi细胞参与淋巴样组织形成，ILC17及ILC22参与抵抗胞外细菌感染;而ILC17及ILC22功能紊乱与自身免疫性疾病发生密切相关。

所有的ILC细胞亚群的分化都依赖于转录因子Id2，然而特异性指导RORγt+ILCs分化的环境因素及调控机制并不清楚。近来，Possot等［34］发现，胎儿RORγt+ILCs在胎肝微环境发育成熟;而成人RORγt+ILCs来源于骨髓中共同淋巴样祖细胞(CLPs)并在外周依赖于Notch2信号发育成熟。他们同时还证实，胎儿CLPs伴随整合素α4β7和CXCR6的表达，相继失去B细胞及T细胞发育潜能，并最终发育成为RORγt+ILCs，提示CXCR6可作为ILC谱系发育的新的分子标志。

不同的转录因子调控不同类别的ILCs分化。例如，转录因子NFIL3/E4bp4调控NK细胞分化，RORγt调控LTi细胞、ILC22及ILC17的分化。已有报道转录因子AHR(Aryl hydrocarbon receptor)参与调控Treg及Th17的分化，并调节T细胞分泌IL-22［35］。RORγt+ILCs表达 AHR，而 AHR 在 ILCs分化发育中的作用却未见报道。近来，Kiss等［31］和Lee等［38］分别报道了AHR对肠道 RORγt+ILC及ILC22的分化的关键性调控作用。Kiss等［36］研究证实饮食中的配体可诱导RORγt+ILC中AHR表达，而AHR对肠道RORγt+ILC发育以及肠道淋巴样滤泡形成发挥关键作用。同时，Lee等［37］报道，AHR参与调控ILC22的分化发育以及后天的淋巴样组织形成，进而促进机体对病原体侵袭的抵抗作用。此外，Li等［38］报道AHR对维持小肠上皮间淋巴细胞(Intraepithelial lymphocytes，IELs)发挥关键作用。IELs存在于机体皮肤及粘膜表面，形成抵抗外来病原体的第一道屏障。上述研究表明，AHR参与调控RORγt+ILC分化以及IELs形成，在调节肠道环境以及免疫系统的平衡中发挥重要作用。

此外，据 Sawa 等［39］报道，RORγt+ILCs是肠道IL-22的主要来源，而肠道共生菌以及适应性免疫应答抑制RORγt+ILCs分泌IL-22，相反上皮损伤能促进其分泌IL-22。他们的研究揭示了肠道共生菌、RORγt+ILCs以及适应性免疫应答之间的精密的调控机制。

2.2 ILC2的功能及调控 ILC2(Type 2 cytokineproducing innate lymphoid population，分泌2型细胞因子的ILCs)指一类在IL-25及IL-33作用下产生Th2型细胞因子IL-13及IL-15的固有淋巴细胞，包括nuocytes和自然辅助细胞(Natural helper cells，NH cells)。他们表达CD127、IL-17RB以及IL-33受体，参与抗胞外寄生虫感染。

ILC2在呼吸道免疫当中的作用尚不明了。最近，Chang等［40］报道了NH细胞在呼吸道炎症中的重要作用，首次证实了天然免疫应答在病毒诱发的哮喘中的作用。他们发现，流感病毒感染能导致哮喘的特征性体征气道高敏性，而气道高敏性的产生并不依赖于适应性免疫应答，却依赖于NH细胞产生的IL-13［41，42］。他们的研究揭示了病毒诱导的哮喘的新机制，即固有免疫来源的IL-13的核心作用。

多数ILC2的研究基于小鼠模型，对人类ILC2的研究并不深入。近来，Monticelli等［43］定义了一群定植于小鼠及人类肺脏的ILCs，其在表型和功能上符合ILC2的特征，对流感病毒感染后呼吸道上皮的维持和修复发挥重要作用。这群肺脏ILC2活化后分泌双向调节蛋白(Amphiregulin)，并通过与其受体EGFR 结合促进上皮细胞增殖。此外，Mjösberg等［44］也定义了一群人类CD127+CRTH2+CD161+ILCs，这群细胞能在IL-25及IL-33刺激后产生大量IL-13。CRTH2+ILCs存在于肺脏及胃部，在慢性鼻窦炎鼻息肉大量富集;通过产生IL-5及IL-13导致过敏性疾病的症状，而发挥致病性作用［45］。

综上可以看出，ILCs在抵抗病原体侵袭及组织修复、淋巴形成中的作用正得到不断深入的研究。对各类ILCs亚群不同的表型及功能特点、分化发育的调控机制，以及ILCs与环境因素及其他免疫细胞、分子之间的相互作用的深入研究将有助于阐明其生理、病理学功能及意义，为寻找维持粘膜稳态，防治疾病发生提供新的策略。

3 T细胞分化与功能调控

T 细胞在转录因子 T-bet、GATA-3、RORγt及Foxp3的调控及不同细胞因子环境的影响下相应分化成为Th1、Th2、Th17及Treg细胞亚群，分泌不同的细胞因子参与适应性免疫应答。近来，对不同细胞T细胞亚群的分化、发育、迁移及功能活化的调控机制有了新的认识。

3.1 Th2分化、活化及迁移调控 Th1与Th2是两类经典的T细胞亚群，分别通过分泌IFN-γ、IL-2，以及IL-4、IL-5、IL-9、IL-10及IL-13等发挥抗胞内病原体感染及抗胞外寄生虫感染功能，Th2同时参与介导体液免疫应答。转录因子GATA3(GATA binding protein 3)通过对Th2型细胞因子表达基因的表观修饰调控Th2分化［46］。但是，其作用靶点及机制尚不清楚。Tanaka等［47］近来发现，Il4基因上的HS2(DNase I-hypersensitive site 2)元件是GATA-3的作用靶点，介导了Il4基因H3K4三甲基化及H3K9、H3K14的乙酰化，并对GATA-3介导的IL-4分泌及过敏反应发挥关键作用［48，49］。

尿酸(Uric acid，UA)晶体被认为是痛风的致病因素之一，Kool等［50］报道，在哮喘病小鼠及人呼吸道中释放大量UA，参与明矾(Alum)及房屋尘螨(House dust mite，HDM)诱导的Th2型细胞免疫应答及过敏反应。UA诱导的Th2型免疫应答不依赖NLRP3炎性复合体，而依赖于经STK(Spleen tyrosine kinase)及PI3-kinaseδ途径活化的 DC。另据 Kuroda等［51］报道，硅结晶和铝盐能以NALP3炎性复合体非依赖、PGE2(Prostaglandin E2)依赖的途径诱导2型免疫应答。NLRP3炎性复合体一直被认为参与诱导了铝盐的佐剂效应［52］，Kool等及Kuroda等的研究从全新的角度对这一观点进行了补充，揭示了免疫原性颗粒物质参与调控 Th2 细胞分化的机制［53，54］。

上海生命科学院生化与细胞研究所孙兵课题组近期报道ECM1(Extracellular matrix protein-1，细胞外基质蛋白)在Th2输出外周淋巴器官过程中发挥重要作用，发现ECM1选择性表达在Th2细胞中，参与Th2型免疫应答及呼吸道过敏反应［55］。深入研究表明，ECM1直接结合IL-2R抑制IL-2信号而促进S1P1(Sphingosine-1 phosphate receptor)活化，进而调控Th2细胞的迁移［56］。

3.2 Th17分化及功能调控 Th17及其产生的细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21及IL-22在炎症、自身免疫性疾病当中发挥重要作用。IL-6、TGF-β，以及IL-21、IL-23、IL-1等细胞因子都参与了Th17的分化调控［57］。

3.2.1 细胞因子对Th17的调控作用 IL-17及其受体IL-17R包含了六类配体(IL-17A-IL-17F)及五类受体(IL-17RA-IL-17RE)。IL-17A及其受体的研究较为深入，而其他各类配体、受体的特点、功能及信号途径尚不明确。最近，中科院上海生命科学研究院健康科学研究所钱友存课题组［58］以及 Ramirez-Carrozzi等［59］同时报道了肠道上皮细胞在炎症条件下分泌IL17C，通过与上皮细胞IL-17RE-IL-17RA复合体结合促进促炎细胞因子及抗菌肽分泌，介导粘膜及皮肤的天然免疫应答［60］。此外，美国M.D.安德森癌症中心的董晨课题组Chang等［61］报道IL-17C与Th17细胞上表达的IL-17RE结合，通过IL-17RA-IL17RE受体复合物激活下游Act1及IκBζ促进Th17细胞应答及自身免疫性疾病发生。

IL-23对Th17分化及功能发挥关键性调控作用，然而对其作用机制的研究并不深入。最近，Codarri等［62］及 EI-behi等［63］分别报道，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colonystimulating factor，GM-CSF)在 IL-23诱导的 Th17免疫应答及神经系统炎症中发挥关键作用。他们的研究表明，IL-23能上调Th17细胞中GM-CSF表达，而GM-CSF对Th17细胞介导的中枢神经系统炎症发挥关键作用［64］。

此外，上海交通大学医学院健康科学研究所臧敬五课题组［65］报道，神经前体细胞(Neural progenitor cells，NPCs)体内注射可通过诱导白血病抑制因子(Leukemia inhibitory factor，LIF)表达抑制Th17细胞分化，进而抑制EAE的进展。深入研究发现LIF通过上调ERK及SOCS3表达，抑制STAT3活性，从而负向调控Th17细胞分化［66］。

3.2.2 Th17转录水平调控 近期，Th17分化与功能的转录水平的调控机制研究也取得了新的进展。据Lazarevic等［67］报道，Th1细胞的调控因子 T-bet能通过与Runx1(Runt-related transcription factor 1)相互作用进而抑制Rorc转录，最终抑制Th17分化。此外，Yang等［68］报道了 STAT3和 STAT5在调控Th17分化中的相互拮抗的作用。他们发现，STAT3和STAT5共同与Il17a-Il17f基因上多个位点直接结合，IL-2能促进STAT5而限制STAT3的结合，进而抑制Th17分化。另外，Ichiyama等［69］的研究报道了转录因子Eomesodermin能抑制Rorc及Il17a表达;而TGF-β通过活化JNK进而抑制Eomesodermin活性，介导了Th17的分化。

代谢微环境对不同T细胞亚群的分化、功能产生重要影响。Dang等［70］近期报道缺氧诱导因子1(Hypoxia-inducible factor 1，HIF-1)对 Th17及 Treg的分化发育具有重要调节作用。他们发现，HIF-1在Th17极性条件下被诱导，并通过与 RORγt、STAT3及p300相互作用促进Th17分化，同时通过介导Foxp3降解抑制Treg生成［71］。

近年来，对于Th17分化及功能的调节机制得到了广泛而深入的研究，未来的工作可能揭示更多的调控Th17分化的转录因子及细胞因子，Th17分泌的细胞因子的更多功能，以及Th17与其他各T细胞亚群直接更为广泛而精细的相互作用，为Th17相关疾病的干预与治疗带来新的思路与视角。

3.3 Treg分化与功能调控 Treg对维持免疫系统的自身耐受及免疫稳态发挥重要作用。最近，关于Treg分化发育及功能特点的调控机制取得了新的进展。

Foxp3(forkhead family transcription factor)表达于Tregs中，对Treg的分化及功能产生关键性调控作用。而Treg是否及如何受其他转录因子调控一直是免疫学研究的热点。近期，Cretney等［72］报道，转录因子Blimp-1(B lymphocyte-induced maturation protein 1)和IRF4(Interferon regulatory factor 4)能够促进Treg获得免疫抑制效应。他们发现，表达Blimp-1的Treg细胞具有免疫抑制效应并分泌IL-10，而IRF-4对于Blimp-1表达及其Treg活性发挥关键作用［73］。此外，Maruyama 等［74］报道，Id3(Inhibitor of DNA binding 3)对于控制Treg分化发挥关键作用。他们发现，Id3可解除GATA-3对Foxp3的抑制作用，进而促进Treg分化;同时，Id3还能抑制Th17的分化［75］。有意思的是，Wang 等［76］的研究则提示 GATA-3对Treg功能的正向调节作用。他们发现，GATA-3促进Foxp3活性，并对Foxp3表达及Treg的外周耐受及免疫抑制功能发挥关键作用。

以往的研究表明，各T细胞亚群的分化过程存在灵活性和可塑性［77］。近期，Beyer 等［78］报道SATB1(Special AT-rich sequence-binding protein-1)能诱导Treg细胞重新分化为效应T细胞(Effector T cells，Teff)。他们发现，Foxp3通过表观修饰及miRNA的调控作用抑制 SATB1活性［79］。解除 Foxp3对SATB1的抑制作用可诱导Treg失去免疫抑制功能，活化效应T细胞分化途径及功能。可以看出，Treg的分化及功能的调节机制仍然是免疫学关注的焦点，未来也值得进一步的深入探索。

3.4 mTOR参与调控T细胞分化及记忆形成

mTOR(mammalian target of rapamycin)是雷帕霉素在哺乳动物体内作用的蛋白激酶，在调节氨基酸代谢、能量代谢及细胞生存中发挥重要作用。近年来，关于mTOR在T细胞分化及活化中的重要角色被逐步揭示［80］。已有报道，mTOR能促进效应T细胞分化，而抑制Treg分化。mTOR存在于两种多蛋白复合体(mTORC1以及mTORC2)中，然而这两种蛋白复合物对T细胞功能的各自作用未见报道。Delgoffe等［81］近期报道，mTORC1信号能调节 Th1及Th17分化而mTORC2信号则能调节Th2分化。

已有报道mTOR在CD8+记忆T细胞的分化过程中发挥调控作用。最近，Li等［82］深入揭示了mTOR参与调节CD8+记忆T细胞形成及肿瘤免疫的作用机制。他们发现，IL-7诱导的CD8+T细胞稳态增殖(Homeostatic proliferation，HP)依赖于mTOR活性。HP诱导的mTOR促进T-bet及CD122表达，在IL-15作用下活化Eomesodermin以拮抗T-bet，进而促进CD8+记忆T细胞形成，并介导抗肿瘤效应。

3.5 miRNA参与调节T细胞功能及疾病发生MicroRNAs(miRNAs)在T细胞免疫应答过程中发挥重要的调控作用。已有报道，miR-181a、miR-182、miR-146a、miR-155及miR-326等广泛参与 T细胞亚群的分化及功能调控。最近，笔者实验室和Steiner等人分别报道了miRNA-29参与负向调节IFN-γ分泌，然而其内在的分子机制不同［83］。我们发现，miR-29通过直接靶向Ifng mRNA的3'UTR区抑制IFN-γ表达。通过建立表达miR-29 sponge的转基因小鼠(GS29小鼠)，证实该小鼠比对照小鼠产生更高水平的IFN-γ且更有效清除单核增生性李斯特菌感染，并能产生更强的Th1型免疫应答及更有效抵抗结核卡介苗或分枝杆菌感染，提示miR-29通过直接靶向IFN-γ抑制抗胞内菌免疫应答［84］。有趣的是 Steiner等［85］报道，miR-29对 IFN-γ 的抑制作用依赖于靶向Tbx21及Eomes mRNA的3'UTRs区，而非直接靶向Ifng。转录因子Tbx21和Eomes分别编码T-bet和eomesodermin，参与IFN-γ生成。可以看出，miR-29在调控IFN-γ产生中发挥重要作用，而其分子机制有待进一步证实。

此外，来自Rossi等［86］的研究报道miR-125b特征性表达于初始CD4+T细胞中，调节多个T细胞分化相关分子的表达，如 IFNG、IL2RB、IL10RA及PRDM1。另据 Oertli等［87］报道，miR-155通过调节Th17/Th1分化参与机体抗幽门螺杆菌感染免疫。Blüml等［88］报道 miR-155 参与调控 Th17 极化，以及广泛参与天然及适应性免疫应答，导致自身免疫性关节炎的发生。

4 新型T细胞亚群:滤泡调节性T细胞

滤泡辅助性 T细胞(T follicular helper cells，TFH)是近年来发现的一类新型T细胞亚群。TFH高表达CXCR6，定位于淋巴滤泡并促进B细胞介导的体液免疫应答。TFH的分化受IL-21调控，并依赖于转录因子Bcl-6［89］。TFH的功能紊乱参与了自身免疫性疾病的发生。

最近，科学家又发现了定位于淋巴滤泡的另一群具有调节性作用的T细胞——滤泡调节性T细胞(Follicular regulatory T cells，TFR)。Treg 细胞可通过调控T-bet、IRF-4及RORγt信号负向调节Th1、Th2及Th17型免疫应答，而最近的研究表明TFR具有调节TFH介导的免疫应答的效应［90-92］。Chung等［93］、Linterman 等［94］及 Wollenberg 等［95］分别报道，一群表达 CXCR5及Bcl-6的Treg能有效抑制TFH细胞增殖和生发中心反应，并将之命名为TFR。TFR来源于Foxp3+前体细胞，并依赖Bcl-6分化成为TFR。TFH的发现深入阐明了T细胞与B细胞相互作用的机制，并为B细胞介导的自身免疫性疾病的治疗及免疫耐受的维持提供了可能的靶点［96，97］。

5 B细胞分化发育调控机制

B细胞是机体适应性免疫应答的重要效应细胞，通过产生抗体介导体液免疫应答;B细胞缺陷导致一系列原发性免疫缺陷病。CLPs经历pre-pro-B细胞、pro-B细胞、pre-B细胞等阶段分化成为B细胞，这个过程受E2A、EbF1及Pax5等转录因子及IL-7及 Flt3配体(Flt3L)等细胞因子的共同调控［98］。近期，Yabas 等［99］和 Siggs 等［100］同期报道了翻转酶ATP11C在早期B细胞发育中的关键作用。他们发现，小鼠X染色体连锁的ATP11C突变导致B细胞发育障碍。深入研究发现，Atp11c突变小鼠pre-pro-B细胞数目正常，而pro-B细胞及pre-B细胞数目进行性减少。磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine，PS)正常情况下定位于细胞膜内叶以提供信号蛋白的锚定位点，而PS外翻常见于细胞凋亡情况下。翻转酶ATP11C参与控制PS定位于细胞内叶［101］。他们的研究首次揭示了磷脂活动与B细胞发育的内在联系，可能为人类原发性免疫缺陷病治疗带来新的研究方向［102，103］。

6 炎症、感染及自身免疫性疾病发病机制研究

免疫学基础理论研究的根本目的是能够揭示免疫相关疾病，如炎症、感染及自身免疫性疾病的发生发展机制，进而为疾病的预防、干预提供作用靶点，促进人类健康。

骨性关节炎是一种以滑膜破裂为特征的进行性骨关节疾病，严重危害人类健康。已有报道显示骨性关节炎病变局部存在轻度炎症反应，然而其发病的免疫学机制尚不明了。Wang等［104］近日报道了补体在骨性关节炎疾病病理中的核心作用。他们通过蛋白质组学及转录组学技术发现补体在人类骨性关节炎患者的关节中高度表达并且活化，并通过C5、C6及CD59a基因敲除小鼠证实补体在关节炎疾病发展中发挥关键作用。最近，上海交通大学医学院瑞金医院皮肤科郑捷课题组报道，皮肤γδT细胞产生的IL-17在皮肤炎症中发挥关键效应。他们的研究表明，在人类银屑病患者受损皮肤局部γδT富集并分泌大量IL-17;γδT细胞为IL-23刺激下皮肤IL-17的主要来源，在皮肤炎症和增生中发挥重要作用［105］，该研究可能为银屑病治疗提供可能的作用靶点。

慢性乙型肝炎及肝细胞癌是危害人类健康的重大疾病。笔者实验室通过对人类健康肝脏、肝炎及肝癌患者的肝脏进行microRNA组学研究，发现在人类肝脏中高度表达的9个miRNA。同时我们还发现miR-199a/b-3p在肝细胞癌患者肝脏中表达明显降低，其表达降低程度与肝癌病人的不良预后密切相关;功能实验表明miR-199a/b-3p通过靶向促肝癌激酶分子PAK4(p21-activated Protein Kinase 4)进而抑制PAK4/Raf/MEK/ERK信号通路，最终抑制肝细胞癌的生长。此项研究揭示了miRNA及肝脏疾病中的重要作用，为肝癌治疗找到了新的靶点［106］。中国科技大学田志刚课题组近期报道，肝脏NK细胞活性与慢性乙型肝炎患者肝损伤密切相关［107］，该研究针对51例免疫活化慢性乙肝患者(Immune-activated patients，IA patients)、27 例免疫耐受乙肝病毒携带者(Immune-tolerant carriers，IT carriers)及26例健康志愿者的肝内及外周NK细胞的表型及杀伤活性及肝脏病理进行了队列研究。结果表明，在IA患者体内，肝脏NK细胞受局部细胞因子环境影响表达活化性受体增多、杀伤活性增强，且NK细胞杀伤活性与慢性乙肝感染过程中肝脏损伤程度具有相关性。

对Th17分化的调控机制的研究能为自身免疫性疾病的治疗带来可能的靶点。而Solt等人［108］则进一步证实了这种可行性。他们发现合成并鉴定了一个RORα和 RORγt的高亲和力配体——SR1001，并证实SR1001能有效抑制Th17的分化和功能，以及自身免疫性疾病的进展，在临床治疗中具有潜在价值［109］。

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