小牛血去蛋白注射液治疗急性缺血性脑卒中效果的Meta分析

吴 伟 常 亚 李 程 周宝森△

脑梗死是导致全球人口死亡的三大疾病之一。急性脑梗死的发病率和致死率都很高，严重危害了人类的健康。急性缺血性脑卒中占整个卒中发病率的70% ～80%，是卒中的主要类型〔1〕。目前小牛血去蛋白提取物已在世界各国比较广泛地应用于脑血管病、智能减退、周围神经及血管病变的治疗中〔2，3〕。近年来有多篇文章探讨在急性脑卒中患者的治疗中加用小牛血清去蛋白注射液与传统方法疗效相比较。本文旨在利用meta分析的方法分析加用小牛血清去蛋白注射液治疗缺血性脑卒中疗效是否显著增加。

资料和方法

1.研究对象:为1989～2012年国内外公开发表的、研究小牛血去蛋白注射液治疗急性脑梗死临床疗效的随机对照临床试验。

2.文献检索策略:外文检索Pubmed、Science Direct数据库;主要关键词或主题词:brain ischemia，deproteinized hemoderivative of calf blood stroke apoplexy，actovegin，solcoserylo中文检索，中国医院数字图书馆(CNKI)的期刊全文数据库、博硕士学位论文全文数据库、会议论文全文数据库，中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文期刊数据有(VIP)，中国临床试验注册中心网站;主要关键词或主题词:脑梗死、脑梗塞，缺血性脑卒中，中风、脑血管疯小牛血去蛋白，小牛血清去蛋白，爱维治，素高捷疗，奥备金检索年限1975年1月至2012年8月。

3.纳入标准:①试验采用随机对照设计方案，无论是否采用分配隐藏或盲法。②脑梗死的定义符合全国第二届脑血管病学术会议制定的诊断标准、全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准或WHO卒中诊断标准，并经头颅CT或者MRI确诊，急性期定义为脑梗死起病后2周内。③组间均衡性较好，具有可比性。④试验组的用药除了比对照组多小牛血去蛋白注射液，其余用药两组都一样，且用药疗程≥14d。⑤获得的疗效评价标准公认、权威，且至少包括神经功能缺损评分变化、总有效率;可包括1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》、美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)、欧洲卒中量表(ESS)等，同时可使用日常生活能力量表巴氏指数(BI)对病残程度、生活能力进行评估。

4.排除标准:①单纯描述性研究，无对照的临床试验或观察病例为非单纯脑梗死的文献，即包括短暂脑缺血发作、脑出血、脑供血不足或无法具体区分是否为单纯脑梗死。②随机方法明显错误者。③非治疗性临床研究、动物实验和细胞组织研究。④个案报道和病例数＜10例者、综述性文献、经验总结、理论探讨等。

5.文献筛选和资料提取:由2位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，按照纳入标准排除不符合的试验，交叉核对纳入试验的结果，对有分歧的试验通过讨论决定是否纳入。缺乏的资料通过邮件与作者进行联系予以补充。提取的资料主要包括:①一般资料:文题、作者姓名、发表日期;②研究特征:研究对象的一般情况、各组病人的基线可比性、干预措施;③结局测量指标:总有效率、不良反应发生率。

6.疗效评价:对于总有效率，将基本痊愈、显著进步、进步合并为有效;无变化、恶化和死亡合并为无效。对于愈显率，将基本痊愈、显著进步合并为愈显;进步、无变化、恶化和死亡合并为未愈显。

7.统计学方法:使用stata10.0软件进行meta分析。采用相对危险度(RR)或优势比(OR)为疗效分析统计量，各效应量均以95%可信区间(CI)表示。各纳入研究结果间的一致性检验采用卡方检验。当各研究间一致性检验无统计学差异(P＞0.05)，采用固定效应模型进行分析;如各研究间一致性检验有统计学差异(P≤0.05)，则采用随机效应模型进行分析。采用Begg's检验分析潜在的发表偏倚。

结 果

1.入选文献及质量评价:共检索到26篇已发表的临床研究文献，其中符合纳入标准的随机对照试验文献9篇〔1，4-11〕。所有试验均采用纳入标准中提到的用药、诊断和疗效评定标准，疗程为不少于14d，均用量表评定反映症状变化。9项研究共纳入患者1161例，其中治疗组共604例，对照组共557例，纳入的文献情况见表1。试验组的用药除了比对照组多小牛血去蛋白注射液，其余用药两组都一样，疗程在14天至28天。所有文献在性别、年龄和病情轻重等方面差异均无统计学意义。

表1 纳入研究的基本情况

2.临床疗效比较的meta分析结果

(1)总有效率比较的meta分析结果:

纳入的9项研究均报告了临床疗效比较的计数结果，以总有效率为疗效指标，对此作meta分析，全部研究的一致性检验P值=0.131，表明研究是同质的，因此合并分析采用固定效应模型，9项研究的合并效应量OR为4.62(95%CI为3.22～6.63)，显著性检验Z=8.31，P＜0.01，森林图结果见图1。故可认为小牛血去蛋白注射液治疗急性脑梗死的临床有效率优于对照组。

图1 治疗组和对照组临床有效率比较的meta分析结果

(2)愈显率比较的meta分析结果:

以愈显率为疗效指标，进行meta分析，全部研究的一致性检验P值=0.946，表明研究是同质的，因此合并分析采用固定效应模型，9项研究的合并效应量OR为3.51(95%CI为2.73～4.50)，显著性检验Z=9.83，P＜0.01，森林图结果见图2。故可认为小牛血去蛋白注射液治疗急性脑梗死的临床愈显率优于对照组。

图2 治疗组和对照组临床愈显率比较的meta分析结果

3.不良反应发生率的比较:

5个研究描述了是否发生不良反应，5个研究在治疗过程中均未发现不良反应。

4.文献发表偏倚的检测:

选取其中提供小牛血去蛋白注射液治疗急性脑梗死疗效数据的文献进行Begg's检验。结果Begg's检验(P=0.427)，提示存在发表偏倚的可能性较小。Begg's检验的漏斗图见图3。

图3 检测文献发表偏倚的漏斗图

讨 论

脑卒中是常见多发疾病，其治疗应以改善脑组织缺血、促进受损神经细胞的恢复、控制梗死面积以及减少致残率为主。很多学者根据该疾病的特点均认为抗血小板治疗可以限制疾病的发展，改善患者的生存情况。在常规的治疗中应用小牛血清去蛋白注射液，是针对病理和临床病况所实施的。小牛去蛋白血清注射液由多种游离氨基酸、小分子肽和寡糖等成分制成。改善脑部血液循环障碍和营养障碍性疾病所引起的神经功能缺损〔12〕。

此前多篇文章研究了治疗中加入小牛血清去蛋白提取液组与传统疗法的对照组之间疗效是否存在差异。以愈显率为指标进行研究，本文meta分析纳入的9篇文章均显示添加组临床愈显率优于对照组。同时，meta分析得到合并效应量OR为3.51(95%CI为2.73～4.50)，可认为治疗中加入小牛血清去蛋白提取液临床愈显率要优于对照组。同样的，以总有效率为指标，罗振宇等〔9〕，梁红平等〔7〕，王兴全等〔1〕，黄崔艳等〔4〕四篇文章的研究指出小牛血去蛋白注射液治疗急性脑梗死的临床有效率优于对照组，结果均有统计学意义。其中王兴全等的研究效应量OR为10.23(95%CI为5.08～20.58)，显示出小牛血去蛋白注射液治疗急性缺血性脑卒中的效果显著的高于对照组。meta分析也得到合并效应量OR为4.62(95%CI为3.22～6.63)。各项研究说明联合使用小牛血清去蛋白注射液治疗急性缺血性脑卒中与传统药物协同作用，能够更好地改善急性脑卒中的神经功能缺损症状，降低致残致死率，提高愈显率，疗效比较确切，各项研究均无明显不良反应，在今后的临床治疗中可以推广使用。

1.王兴全.小牛血清去蛋白提取物对脑梗死再灌注后mmp_9表达和细胞凋亡的影响.中国煤炭工业医学杂志，2010.13(2):220-221.

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3.Tarnawski A，et al.Quality of gastric ulcer healing:a new，emerging concept.J Clin Gastroenterol，1991.13 Suppl 1:S42-7.

4.黄崔艳.小牛血清去蛋白注射液治疗急性脑梗死的疗效分析.临床研究，2012.2(1):61-62.

5.兰伟，陈康宁，史树贵，等.小牛血清去蛋白注射液治疗急性脑梗死疗效分析.现代医药卫生，2011.27(10):1518.

6.乐春，徐海松.小牛血去蛋白提取物治疗缺血性脑梗死疗效分析.药物治疗学，2009.14(8):937-939.

7.梁红平，马丽，任桂莹，等.爱维治治疗脑梗塞临床观察.临床医学，1999.19(11):49-50.

8.林强，陈为治.爱维治合并灯盏花注射液治疗急性脑梗死60例临床观察.中国药物与临床，2002.2(6):406-407.

9.罗振宇，程雪，杨丽，等.小牛血清去蛋白注射液对脑梗死患者神经功能康复影响的研究.现代中西医结合杂志，2008.17(23):3579-3581.

10.王辉.小牛血清去蛋白注射液联合奥扎格雷钠治疗急性脑梗死疗效观察.临床医学，2012.32(1):59-60.

11.谢屏东，杨红莉.奥德金联合奥扎格雷治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性.临床荟萃，2008.23(19):1417-1418.

12.刘博，闵连秋.小牛血清去蛋白注射液对局灶性脑缺血大鼠脑血管储备能力的影响.山东医药，2010.50(14):141-144.