多重动脉粥样硬化患者踝臂指数与全因、心因性死亡的相关性研究

仓 彦，杨海燕，王 珂，文 丽，李宪凯，徐亚伟

(同济大学附属第十人民医院心血管内科，上海 200072)

动脉粥样硬化是全身性弥漫性血管疾病，是心脑血管疾病发生发展的共同病理生理基础。其常累及一处以上的动脉血管床，故临床上患者常可表现为多种动脉疾病并存。其常可导致心肌梗死、脑卒中、缺血性肾病、下肢动脉栓塞等严重后果［1］。下肢外周动脉病(peripheral arterial disease，PAD)是其重要表现，临床上又以PAD合并冠心病(coronary atherosclerotic heart disease，CAD)最为常见［2］。一般人群中经年龄校正后的PAD发病率为12%［3］。Ostergren等研究认为16%的中危患者可同时发生PAD和CVD［4］。西方国家报道显示CAD合并PAD的比例大约为15% ～40%［5］。PAD可使心血管病的发病率和死亡率增加5～6倍［5-6］。PAD患者的五年死亡率大约为30%，其中75%死于心血管疾病［7-9］。

踝臂指数(ankle-brachial index，ABI)即踝部动脉收缩压(胫后动脉或足背动脉)与双侧肱动脉收缩压的最高值之比。ABI已被国际公认可替代金指标对PAD进行诊断。由于动脉粥样硬化是一种系统性疾病，PAD患者又常合并有CVD，故作为诊断和筛查PAD常规手段的踝臂指数是否还可作为冠状动脉粥样硬化程度和心血管事件发生的预测因子，国外对此已早有报道［8-10］。早在美国成人胆固醇教育治疗专家委员会第三次报告(Adult Treatment PanelⅢ，ATPⅢ)已将PAD定为冠心病的等危症之一，以期重视踝臂指数，关注下肢外周动脉病，治疗上采取冠心病同下肢外周动脉病并治的策略［11］。国内对于 ABI也有相关研究［12-14］，并发现在老年PAD患者同冠心病的相关性尤为明显，从而证实了先前假设。为我国下肢外周动脉病及冠心病研究提供大规模流行病学资料。

1 资料与方法

1.1 一般资料

(1)研究对象 收集2004年7月15日至2005年1月15日期间，在北京协和医院、北京大学人民医院、北京同仁医院、同济大学附属第十人民医院、同济大学附属同济医院等32家符合条件的医院中，年龄在55岁以上3 721例的住院患者作为研究对象。

(2)冠心病诊断标准 具备下列一项者:①既往或现在有心肌梗死病史者;②既往或现在有冠状动脉干预者(Percutaneous coronary stent implantation，PTCA)或 (coronaryarterybypass graft surgery，CABG);③既往或现在冠状动脉造影确诊者(冠状动脉直径减少＞50%);④既往或现在有典型心绞痛症状并伴有明确的心电图改变和高脂血症并已行心脏扇超等检查排除其他心脏疾患及其他脏器疾患者或和予以扩冠抗凝等治疗症状好转者或和心肌酶增高且已行心脏扇超等检查排除其他心脏疾患及脏器疾患者;⑤既往或现在有典型心绞痛症状并伴有运动负荷试验阳性和高脂血症且已行心脏B超等检查排除其他心脏疾患及脏器疾患者。

(3)高血压病诊断标准 排除继发性高血压并具备下列一项者:①两周内服用降压药物或和在非用药状态下非同日多次重复血压测定的平均收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);②两周内服用降压药物或和在非用药状态下非同日多次重复血压测定的平均舒张压≥90 mmHg。

(4)体质量指数(Body-Mass index BMI)用体质量(Kg)/身高(m2)计算而得。按照亚洲人的BMI标准，划分为 BMI(Kg/m2)＜18.5为低体质量;18.5 ～22.9 为正常;23.0 ～24.9 为超重;25.0 ～29.9为1度肥胖;＞30.0为2度肥胖［11］。

(5)糖尿病诊断标准 排除继发性糖尿病并具备下列一项者:①正在接受降糖药物治疗或和有糖尿病症状且随机血糖≥11.1 mol/L(200 mg/dl);②正在接受降糖药物治疗或和FPG(空腹血浆葡萄糖)≥7.0 mol/L(126 mg/dl);③正在接受降糖药物治疗或和OGTT(糖耐量试验)中餐后2 h血浆葡萄糖≥11.1 mol/L(200 mg/dl)。

(6)外周下肢动脉病的诊断标准 具备以下一项者:①下肢动脉造影示动脉狭窄≥50%;②ABI≤0.9。

(7)慢性肾功能损害诊断标准 血清肌酐(Cr)≥445 μmol/L 或肌酐清除率≤25 ml/min，并排除急性肾功能不全者。

(8)高脂血症诊断标准 正在接受降脂药物治疗并具备下列一项者:①TC(血清总胆固醇≥5.72 mmol/L(200mg/dl);② TG(血清三酰甘油)＞1.7 mmol/L(150 mg/dl)。以上化验指标均用酶法测定。

(9)高尿酸血症诊断标准 具备下列一项者:①血尿酸水平男＞420 μmol/L(7.0 mg/L)或女＞350 μmol(6.0 mg/L);②正在接受降尿酸药物治疗。以上化验指标均用血清酶法或尿酸酶法测定。

(10)缺血性脑卒中诊断标准 ①缺血性脑卒中临床症状并行头颅CT或和头颅MRI证实。②既往有缺血性脑卒中史。

(11)吸烟史定义:每日吸烟≥1支，连续吸烟一年以上。

1.2 研究方法

该研究经同济大学医学伦理委员会批准，每例患者均经知情同意后，测量ABI和问卷调查。ABI测量统一使用5 mHz手持超声探头(仪器型号:Elite Model.100R)，血压计袖带气囊宽10 cm，长40 cm。PAD诊断方法采用标准仰卧位，测量上臂和踝部(胫后动脉或足背动脉)的收缩压，用患侧踝动脉收缩压除以双侧肱动脉收缩压中的最高值，即为该研究对象的 ABI值。ABI＜0.9诊断为 PAD(敏感性和特异性均为95%［7］)，为避免假阴性，剔除 ABI＞1.3的患者。

每位患者测量ABI的同时，由专业人员通过问卷调查表收集其一般情况、相关行为生活方式影响因素、个人现病史和既往史、体格检查、实验室检查以及冠脉造影、PCI、CABG手术资料。随访资料的收集采用电话随访的方式，并通过联系家属、医院病史及验尸报告逐步对死亡及心血管事件的发生进行确认，其中全因死亡是指随访其间由于任何一种原因引起的死亡，CVD死亡是指根据国际疾病分类第十版(ICD-10)确定的因心血管疾病所造成的死亡。

1.3 统计学方法

所有统计表汇总至同济大学医学院预防医学教研室，进行二次录入和二次校验。应用Access建立数据库，SPSS 13.0进行统计分析。计量资料采用±s表示，计数资料用频数表示;组间分类变量率的比较采用χ2检验;率的趋势比较采用趋势卡方检验。多组均数间的比较采用多因素方差分析。以上均以P＜0.05有统计学差异。

2 结 果

本研究共随访了3 732例具有多重动脉粥样硬化危险因素的先前住院患者(其中冠心病2 410例、高血压2 649例、糖尿病1 423例、缺血性脑卒中1 198例)，1 273例诊断为 PAD 患者(ABI≤0.9)，2 459例患者诊断为非 PAD患者(ABI:0.91～1.30)，PAD患病率为34.1%。随访对象中共失访445例，失访率11.09%，其中因资料不全者236例，其余均为患者拒绝随访。在平均68.85±11.37个月的随访中，共发生死亡849例(22.7%)，其中428例(11.5%)为CVD死亡。

2.1 不同ABI水平患者临床基线特征

从表1中可看出女性在轻中度PAD组、重度PAD组比例均高于同组男性患者，提示女性为PAD的危险因素。从表中同时可看出，随着ABI值逐渐降低，患者年龄逐渐增大，收缩压、体质量指数、血糖、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、肌苷(Cr)、尿酸(UA)均逐渐增高，高密度脂蛋白(HDL-C)逐渐下降，以上指标均具有统计学意义，提示上述变量均为PAD的危险因素。对比ABI值正常组，在轻中度PAD组﹑重度PAD组患者中其吸烟史、高血压史、缺血性脑卒中史、心肌梗死史、糖尿病史、PAD史、慢性肾功能损害史比例均明显增高，以上三组间差异均有统计学意义，提示上述变量均为PAD的危险因素。需要指出的是舒张压、尿素氮(BUN)、低密度脂蛋白(LDL-C)在三组间虽有逐渐增高趋势，无统计学意义。

表1 不同ABI水平患者临床基线特征Tab.1 Comparison of baseline characteristics in patients with multiple risk factors of atherosclerosis according to ABI value

2.2 不同ABI水平的患者中全因死亡率、心因性死率分析

重度PAD组、轻度至中度PAD组和ABI值正常组，各组间全因死亡率分别为49.3%﹑38.4%及22.4%，CVD 死 亡 率 分 别 为 33.3%﹑20.3% 及10.9%，组间差异明显，上述指标经趋势卡方检验均有统计学差异(P＜0.001)，见图1。

2.3 不同ABI水平患者的生存曲线分析

重度PAD，轻、中度PAD与ABI值正常组全其因死亡及CVD死亡Kaplan-Meier生存曲线的比较，见图2、图3。从图中可看出PAD组的生存率显著低于非PAD组，尤以重度PAD组明显，以上经时序检验(Log rank test)差别均具有统计学意义(P＜0.01)。

图1 不同ABI患者的全因死亡率及心因性死亡率Fig.1 All-cause and CVD mortality in the relation to ABI value during 6-year follow-up in the ABI cohort study

2.4 影响CVD死亡因素的Cox回归分析

图2 全因死亡Kaplan-Meier生存曲线Fig.2 Mortality of all causes during 6-year follow-up in the ABI cohort study

应用Cox回归调整性别、年龄、吸烟史、PAD史、糖尿病、缺血性脑卒中、高血压、高脂血症等影响因素后，其结果显示:年龄、女性、吸烟史、高血压、缺血性脑卒中、糖尿病、高肌酐血症、高脂血症、PAD史、体质量指数及ABI均是CVD死亡的独立危险因素。其中异常ABI值对于CVD死亡率的RR值为 1.861(95%CI:1.569-2.117)，见表 2。

图3 CVD死亡Kaplan-Meier生存曲线Fig.3 Mortality from CVD during 6-year follow-up in the ABI cohort study

表2 影响CVD死亡因素的Cox回归分析Tab.2 Cox regression adjusting impact multivariate of CVD mortality in patients with multiple risk factors of atherosclerosis

2.5 不同ABI水平患者，全因死亡率及CVD死亡率相对危险度分析

对比 ABI＜0.4，0.4 ＜ ABI≤0.9 和 ABI正常组，其全因死亡及CVD死亡经Cox回归调整相应影响因素后，显示ABI＜0.4较ABI正常组，患者全因死亡率的 RR 值为1.82(95%CI:1.15-2.90，P＜0.01)，见图4，心因性死亡率的 RR 值为2.97(95%CI:1.56-5.98，P＜0.01)，见图5。

图4 不同ABI水平患者全因死亡率的COX回归分析Fig.4 Adjusted relative risks for all-cause mortality by baseline ABI during 6-year follow-up in the ABI cohort study

图5 不同ABI水平患者CVD死亡率的COX回归分析Fig.5 Adjusted relative risks for CVD mortality by baseline ABI during 6-year follow-up in the ABI cohort study

3 讨 论

国外的一些研究已经显示对于有症状或无症状的PAD患者来说，其冠状动脉粥样硬化程度和发生心血管事件的危险性明显增加［9-10］。目前，国际上已公认ABI是诊断PAD的一种有效、无创、简便且重复性好的检查手段并广泛应用于临床检测PAD。在以往国外的很多研究中都显示异常ABI值与心血管疾病的发生和死亡率相关［15-17］，然而由于异常ABI值常伴随着高血压、脂代谢或糖代谢异常等，而这些因素均在心血管疾病的发生、发展中起着重要的作用，加之人群及种族差异，因而关于异常ABI值是否为心血管疾病独立的危险因素在国人中还不能完全肯定。虽有国内一些研究报道提示不断降低的ABI水平与心血管事件有显著的关系［12-14］。

本研究发现入组人群PAD患病率为32.4%，与胡大一等先前报道的结果相似［18］。从临床基线中发现异常ABI值可能是心血管事件的危险因素，并在随访研究中发现无论是全因死亡率还是心因性死亡率，异常ABI组均明显高于正常ABI组，并伴随ABI值逐渐降低其差异显著性增高，趋势卡方检验也显示存在一定的量效关系，同时Kaplan-Meier生存曲线及时序检验同样表明相同结果(P＜0.01)。进一步通过Cox回归调整可能的影响因素后表明，异常ABI可作为一种心血管事件独立的、显著的危险因素。重度PAD组与ABI正常组对照，其心因性死亡率为 2.97倍(95%CI:1.56-5.98)。以上研究结果均表明在具有多重动脉粥样硬化危险因素的患者中，ABI与心血管事件的发生有良好的相关性，ABI＜0.90不仅与非致命性心血管事件具有显著相关性，而且也是总死亡率和心因性死亡的强预测因子。本研究结论也与Murabito等的研究结果相似。需要指出的是，弥漫性血管钙化的患者也可出现ABI增高，尤其见于ABI＞1.3的患者，故为避免假阴性，本研究已将ABI＞1.3删除，以此排除血管钙化对ABI的影响，从而更能提示ABI异常值是心血管事件的独立危险因素。本研究同时提示除低ABI值外，年龄、高血糖、高血压、高脂血症、脑卒中、吸烟、体质量指数都被证实为全因死亡及CVD死亡的独立危险因素，这与国内外的很多研究结果类似。

从病生机制上解释异常ABI值是心血管事件的独立危险因素，可能由于动脉粥样硬化是一种全身性弥漫性血管疾病，可表现为多种动脉疾病并存，因此冠状动脉粥样硬化和下肢外周动脉病两者之间有共同的病理生理基础。其可能发生的机制与HsCRP、Fib、IL-6、MPO等炎症标志物产生及NO生成减少有关，所造成的综合结果使细胞外基质降解，并促进粥样斑块纤维帽变薄，导致斑块表面腐蚀、破裂和血栓形成，从而产生PAD并使冠状动脉粥样硬化发生及加重［19-20］。

目前，关于异常ABI与心血管疾病发生的时间顺序有不同观点。胡大一等［21］认为ABI与颈动脉中层内膜厚度一样可作为评价亚临床心血管疾病的中间指标，故早于心血管疾病发生。本研究的Kaplan-Meier生存曲线提示，异常ABI至少可能与其同时发生，不可能晚于心血管疾病发生。因如果异常ABI晚于心血管疾病发生，则不太可能仅在本研究起始阶段，不同ABI组的患者无论在全因死亡曲线，还是在CVD死亡生存曲线都出现明显差异。

通过研究可看出，ABI作为一项无创、简单易行、可重复性好的临床指标，其能综合反映心血管事件的危险程度。因多数PAD患者早期无明显临床症状，故目前国内多只注重治疗冠心病而忽视PAD的治疗，此不仅造成PAD患者的致残率增加，严重影响生活质量，而且使致死率明显上升。建议对高危人群进行PAD筛查，尤其是在具有多重动脉粥样硬化危险因素的患者中首先开展。应将ABI检测纳入临床常规检查项目，并对PAD患者尽早强化治疗和采取一级预防策略。

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