序贯疗法根除幽门螺杆菌的疗效观察

刘 芳，关 劼 ，贾丽萍 ，齐燕红

（1.中日友好医院 消化内科，北京 100029；2.中日友好医院 体检中心，北京 100029；3.陕西省神木县医院 胃镜室，陕西神木 719300）

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染率在普通人群中已超过50%，Hp与慢性胃炎、消化性溃疡、胃粘膜相关淋巴瘤、胃癌关系密切。临床上由于Hp根除治疗方案不恰当，适应证掌握不严格、广泛滥用抗生素等原因，使得Hp治疗后复发率及耐药率逐年上升[1]。本文通过对我院抗Hp治疗情况及复发率、复发原因进行分析，旨在观察序贯疗法的疗效，并寻求更好的Hp根除方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2010年2月～12月在中日友好医院经胃镜检查病理及快速尿素酶试验证实Hp阳性病例589例，其中消化性溃疡133例、萎缩性胃炎396例、糜烂性胃炎60例。男性353例、女性236例。男：女≈1.4：1。年龄 27～83岁，平均 50.26岁。排除标准：既往曾行根除Hp治疗；就诊前4周内服用过抗溃疡药、抗生素、糖皮质激素及非甾体类抗炎药；并发消化道出血、穿孔和幽门梗阻等；有严重心、肺、肝、肾功能损害；有相关药物过敏史等。

1.2 方法

全部病例胃镜诊断、并经病理及快速尿素酶试验确诊Hp感染。（2）全部病例进行Hp治疗、四联疗法：埃索美拉唑20mg Bid、阿莫西林1.0g Bid、克拉霉素 0.5g Bid、枸橼酸铋剂 0.3g Bid，全部疗程7～10d。（3）治疗后4周复查13C呼气试验，将第一次根除失败的102例随机分为治疗组和对照组。其中治疗组50例，男30例、女20例；年龄19～65（38.4±10.4）岁。 对照组 52 例，男 31 例、女21 例；年龄 17～71（37.2±11.3）岁，2 组患者性别、年龄及疾病均无显著性差异（均 P＞0.05）。 （4）对照组用药方案及疗程：口服埃索美拉唑40mg Bid+可乐必妥0.5g Qd+克拉霉素0.5g Bid+替硝唑1.0g Bid，疗程10d；治疗组用药方案及疗程：前5d口服埃索美拉唑40mg Bid+阿莫西林（餐后服）1.0g Bid，后5d口服埃索美拉唑40mg Bid+克拉霉素0.5g Bid+替硝唑1.0g Bid，疗程共10d。用药期间观察记录药物不良反应。

1.3 不良反应的观察

常见的不良反应为消化、中枢神经系统症状及过敏反应。其中对照组中发生1例药疹，症状较轻，给予对症治疗后缓解，未中断治疗。治疗组发生不良反应为5例，占10%。对照组6例，占11.5%。2组不良反应发生率无显著性差异 （P＞0.05）。给予根除治疗之前均充分交待治疗过程中的副作用，对于出现轻微的不良反应后给予耐心的解释，均表示理解，患者依从性好，无一例病例脱落。

1.4 疗效评价

痊愈：临床症状、体征消失或基本消失；显效：临床症状、体征明显改善；有效：临床症状、体征均有好转；无效：临床症状、体征均无明显改善甚或加重。同时进行治疗前后13C呼气试验。

1.5 统计学方法

统计学分析应用SPSS19.0软件，Hp根除率、治疗有效率的比较采用χ2检验或多组等级资料的秩和检验。

2 结果

表1 3组患者一般资料比较

表2 2组临床效果比较

2.1 不同类型消化道疾病的Hp根治率

Hp（+）的589例中复查13C呼气试验431例，占 73%（431/589），具体见表 1。

2.2 临床效果

表2示，第2次根除HP治疗后，治疗组的临床有效率（92%）显著高于对照组（73%）（P＜0.05）。

2.3 根除率的比较

治疗后停药4周复查Hp，治疗组48例阴性，2例阳性，根除率96%。对照组36例阴性，16例阳性，根除率为69.2%。2组间根除率存在显著性差异（P＜0.05）。

3 讨论

我国Hp感染率超过50%，Hp感染不仅与消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌相关密切，还与胃肠道外的疾病有关，如冠心病、特发性血小板减少性紫癜、不明原因缺铁性贫血、荨麻疹等[2]。目前全球推荐Hp根除治疗的一线方案为四联疗法[3]，即PPI（质子泵抑制剂）、铋剂加2种抗生素。疗程为7～10d，根除率可达70%～80%。但不容忽视的Hp治疗后复发及耐药、再感染率也逐年增加。我院Hp感染589例，根除率分别是：消化性溃疡84.3%，萎缩性胃炎70.0%，糜烂性胃炎 73.9%。

3.1 Hp根除失败的原因分析

关于Hp治疗后复发的主要原因，其中包括Hp菌株因素、宿主因素、环境因素、治疗方法不当、患者依从性差等。（1）Hp菌株耐药是导致根除失败的主要原因，Hp通过自身染色体突变可对多种抗生素产生耐药，尤其对甲硝唑及克拉霉素耐药更为严重[4，5]。（2）Hp 球形变：研究发现治疗后胃粘膜组织中存在大量球形Hp，这种球形Hp具有传染性。（3）Hp基因型及毒力因子对Hp根除治疗的影响。Hp的主要毒力因子包括空泡毒素（Vaculating cytotoxinA，VacA）和细胞毒素相关蛋白（cytotoxin associated protein，CagA）， 这 2 种毒素不仅在Hp致病中起重要作用，而且对Hp根除治疗也有重要影响。（4）宿主因素、Hp根除与宿主基因型以及胃内pH值有关。某些抗生素在酸性环境下其抗菌活性明显减低。所以根除治疗中加用PPI抑酸药，有助于提高抗菌素抑菌疗效。Hp根除还与宿主免疫状态有关，研究表明体内血白介素-4（IL-4）水平与Hp治疗效果有关[6]。 Hp感染者IL-4水平降低，提高宿主免疫功能可提高Hp根除成功率。（5）患者依从性。患者依从性差是Hp治疗失败的重要原因。服药方法不规范、疗程不足、不联合用药、漏服、自行停药等都可影响Hp根除率。

3.2 预防Hp根除失败、复发对策

（1）严格掌握Hp治疗适应证：根据《全国第四次幽门螺杆菌治疗共识指南》，必须治疗的适应证有：消化性溃疡、早期胃癌术后、胃粘膜相关淋巴瘤、慢性胃炎伴萎缩、糜烂。支持治疗的适应证为：长期用NSAID药物、有胃癌家族史、不明原因缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜、慢性胃炎伴消化不良、个人要求治疗者。（2）提高根除率，治疗前2~4周不用抑酸药、铋剂及抗菌素[3]。根除治疗失败后间隔3~6个月再除菌。一线药物治疗失败后选择二线药物补救治疗，如喹诺酮类、呋喃唑酮、四环素类药物。（3）寻找根除Hp新药及治疗方法，序贯疗法，又叫10天疗法：前5d为PPI+阿莫西林，Bid；后5d为PPI+克拉霉素+甲硝唑，Bid。有研究[7]表明：序贯疗法优于10d三联疗法。有体外抑菌试验证实埃索美拉唑较其他PPI不仅具有更显著的抑酸作用，而且Hp的某些菌株对它更为敏感[3]。阿莫西林是广谱青霉素类抗生素，能与细菌细胞膜上青霉素结合蛋白（PBP）结合，致使细菌细胞壁发生破裂而死亡，属于繁殖期杀菌剂；阿莫西林耐酸性差，与PPI联用其疗效大幅提高。截至目前阿莫西林仍为抗Hp疗效最高抗生素。但由于近年来患者广泛口服阿莫西林，导致耐药性有所增高。克拉霉素是大环内酯类抗生素，作用于细菌核糖体，通过阻止多种蛋白质表达达到抗菌目的，属于繁殖期抑菌剂，具有耐酸、可溶于酸性胃液和易吸收的特点。虽然目前克拉霉素抗Hp疗效较好，但耐药率也逐年增加。从抗生素原理看，抑菌剂与杀菌剂同时联用会削弱阿莫西林的杀菌作用。先服用阿莫西林可以避开克拉霉素抑菌作用，阿莫西林得以在第一时间最大限度地对增殖菌发挥杀菌作用。阿莫西林每次1.0g的服法，遵循了青霉素类大剂量冲击疗法的原则；餐后立即服用可借助食物的搅拌，较高浓度地渗透到胃黏膜小凹中。后续克拉霉素口服进一步遏制了12h内Hp的生长，保证了抗Hp疗效可持续性增长。替硝唑能抑制Hp的DNA合成，从核酸水平上抑制 Hp 生长繁殖[8，9]。

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