脑心通治疗脑梗死的疗效及安全性Meta 分析

孙雷焕，张 超，颜 虹，曾令霞

脑血管病是危害人类健康和生命最常见的疾病之一。脑梗死是由于脑动脉粥样硬化，血管内膜损伤使脑动脉管腔狭窄，进而因多种因素使局部血栓形成，使动脉狭窄加重或完全闭塞，导致脑组织缺血、缺氧、坏死，引起神经功能障碍的一种脑血管病。脑梗死的特点是发病率高、致残率高、死亡率高、预后效果较差，易有后遗症。随着循证医学的发展，如何选择高效、广谱，且不良反应少的抗脑梗死药物仍是目前研究的重点课题。

脑心通胶囊由十六味中药组成，具有益气活血、化瘀通络之功。用于气虚血滞、脉络瘀阻所致中风中经络，半身不遂、肢体麻木、口眼歪斜、舌强语謇及胸痹心痛、胸闷、气短；脑梗死、冠心病心绞痛属上述证候者。上市十几年来，脑心通胶囊因其显著的疗效与安全性，逐步被临床医生和患者认可，目前被广泛应用于心脑血管等疾病的治疗。

本次研究通过运用循证医学方法，对近15年发表的脑心通胶囊的临床应用文献进行Meta分析，以期更加科学、客观评定脑心通胶囊治疗脑梗塞（死）的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献来源 中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据资源系统数据库（后文以“W.F”简称）、美国国立医学图书馆（Pub Med）、Cochrane图书馆（后文以“C.L”简称）

1.2 文献纳入标准 参照国际循证医学/Cochrane协作网工作手册标准，制定脑心通胶囊治疗脑梗塞（死）的临床对照试验文献的纳入标准。①研究采用随机对照设计（RCT），样本量≥10例的研究，是否采用盲法、有无失访不限。②其诊断标准参照国家或国际公认的脑梗塞（死）标准（至少符合1995年全国第四届脑血管病学术会议通过的诊断标准）。③文献中治疗组干预措施为脑心通胶囊，以西药或基础治疗为对照，其他干预措施如常规治疗、其他药物加载须在两组间一致。④研究所纳入的病例均为脑梗塞（死）并经头颅CT/MRI证实。⑤预期获得的结局判定标准公认、权威，且至少包括神经功能缺损评分改善、症状改善、日常生活能力评分、不良反应、生存质量评估中的1项。

1.3 文献排除标准 非随机对照临床研究者；与其他药物联合用药影响治疗因果关系判断者；描述性研究，无对照组；文献试验设计不严谨（如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交代不清或不全等），统计方法不恰当；重复发表的文献。

1.4 检索策略 计算机检索起止日期为1995年1月—2011年4月；中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据资源系统数据库（“W.F”）、美国国立医学图书馆（Pub Med）、Cochrane图书馆（“C.L”）中相关内容；英文检索词：Naoxintong、Nao xintong、Nao xin tong、cerebral infarction；中文检索词：脑心通、脑梗塞（死）。

1.5 统计学处理 由两名评价员独立输入数据，采用Cochrane协作网提供的专用软件Rev Man4.3进行Meta分析。合并效应值，计数资料二分类数据采用危险比RR（risk ratio，RR）及其95%的可信区间（Confidence Interval，CI），计数资料采用权重的均数差（Weighted Mean Difference，WMD）及其可信区间95%CI表示干预结果。

纳入研究间的异质性采用χ2检验，检验水准α＝0.1；用I2评估异质性大小，I2＜25%表明异质性较小，25%＜I2＜50%则为中等度异质性，I2＞50%表明研究结果间存在高度异质性。若研究间无异质性，采用固定效应模型进行合并分析；反之，则采用随机效应模型。依据纳入文献报道数据，以单个研究估计得来的治疗效果作为X轴，以1/SE代替每项研究的样本量作为Y轴，利用Rev Man 4.3绘制倒漏斗图。若倒漏斗图近似对称，认为不存在发表偏倚；反之，则认为可能存在发表偏倚。

2 结 果

2.1 临床疗效 共有47篇[1－47]随机对照试验报告了临床疗效，I2＝66.8%（有效率），中度异质性，漏斗图可见，无明显的发表偏倚（见图1）。采用固定效应模型分析，总体而言脑心通胶囊组临床疗效有效率比对照组高22%[RR：1.22，95%CI（1.17，1.27）]（见图2）。

图1 脑心通治疗脑梗塞的临床疗效的倒漏斗图

图2 脑心通治疗脑梗塞的临床疗效的森林图

2.2 神经功能缺损评分 共有22篇随机对照试验报告了脑心通胶囊治疗对脑梗塞患者神经功能缺损评分的影响，其中17篇[3－5，9，11，17，21，24，25，28，31，32，40，48－51]采用神经功能学 评 分（NDS），I2＝95.1%，异质性较高；5例采用欧洲卒中量表（ESS）评分，I2＝20.1%，异质性低。脑心通胶囊组治疗后神经功能缺损评分明显低于对照组：NDS评分[RR：－3.92，95%CI（－5.33，－2.51）]（见图3）；ESS评分[RR：4.29，95%CI（2.13，6.45）]（见图4）。倒漏斗图提示存在一定的发表偏倚。

图3 脑心通治疗脑梗塞对神经功能缺损评分影响的森林图（NDS）

图4 脑心通治疗脑梗塞对神经功能缺损评分影响的森林图（ESS）

2.3 全血高切黏度 共 有 14篇[6，18，19，35，39，45，47，49－53，55，56]随 机 对照试验报告了脑心通胶囊治疗对脑梗死患者全血高切黏度的影响，I2＝91.4%，异质性较高。倒漏斗图提示无明显发表偏倚。脑心通胶囊组治疗后全血高切黏度明显低于对照组[RR：－0.35，95%CI（－0.59，－0.10）]（见图5）。

图5 脑心通治疗脑梗塞对全血高切黏度影响的森林图

2.4 全血低切黏度 共有14篇[6，18，19，35，39，45，47，49－53，55，56]随机对照试验报告了脑心通胶囊治疗对脑梗塞患者全血低切黏度的影响，I2＝96.3%，异质性较高。倒漏斗图提示存在一定发表偏倚。脑心通胶囊组治疗后全血低切黏度明显低于对照组[RR：－2.04，95%CI（－2.69，－0.39）]（见图6）。

图6 脑心通治疗脑梗塞对全血低切黏度影响的森林图

2.5 血浆黏度 共有16篇[6，15，18，19，28，33，35，39，40，45，47，49－52，55]随机对照试验报告了脑心通胶囊治疗对脑梗塞患者血浆黏度的影响，I2＝96.3%，异质性较高。漏斗图提示有一定发表偏倚。脑心通胶囊治疗后血浆黏度明显低于对照组[RR：－0.21，95%CI（－0.32，－0.11）]（见图7）。

图7 脑心通胶囊治疗脑梗塞对血浆黏度影响的森林图

2.6 其他指标 脑心通胶囊与对照组比较，治疗后低密度脂蛋白、总胆固醇、全血黏度、纤维蛋白原、血小板聚集率明显低于对照组，高密度脂蛋白明显高于对照组；三酰甘油、红细胞比容差异无统计学意义。详见表1。

表1 脑心通胶囊治疗脑梗死其他指标疗效的综合分析

2.7 不良反应 共有20篇随机对照试验报告了脑心通胶囊治疗脑梗塞的不良反应，脑心通治疗组的研究例数为1 346例，其中不良反应例数为28例。虽然从不良反应的情况可以推测一些反应可能与基础治疗有关，但报告内容不详细且未说明是否经过因果关联分析，因此无法做出正确判断。主要的不良反应类型为：轻度恶心（11例）、胃肠道反应（4例）、胃部不适（9例）、上腹部不适（10例）、轻度头昏（1例）、反酸（1例）。

3 讨 论

缺血性脑血管病是临床常见病和多发病，具有发病率、致残率及复发率高的特点，严重影响着患者的预期寿命和生活质量。脑梗死又称缺血性脑卒中，是指脑组织局部动脉血流灌注减少或完全中断，停止供血、供氧，引起该组织坏死、软化。

从脑梗死的治疗包括早期溶栓、抗凝、扩血管、扩容、降纤、脑保护、抗血小板聚集、亚低温、中药和康复等，但都有一定的局限性。中医理论认为供血不足乃万病之源，故采用益气活血、化瘀通络为主要治法。方中选用黄芪、当归、川芎、丹参、赤芍、桃仁、红花、乳香、没药益气活血，桑枝、桂枝、鸡血藤、牛膝、水蛭、全蝎、地龙化瘀通络。临床上主治气虚血滞、脉络瘀阻证，症见半身不遂，肢体麻木，口眼歪斜，舌强语蹇等，取得满意疗效，总有效率达95.6%。药理实验表明，黄芪具有显著的抗氧化、降血脂作用；丹参可降低血中低密度脂蛋白及三酰甘油的含量，降低主动脉壁胆固醇含量；川芎、红花对血小板聚集有抑制和解聚作用，当归、川芎还具有降血脂、抗血栓的作用；黄芪、川芎可提高心肌细胞的抗缺氧能力，降低心肌耗氧量，对心肌细胞有明显的保护作用；全蝎能降低纤溶酶原含量和凝血酶活性，具有抗血栓作用；地龙、全蝎含大量的如水解蛋白酶等多种血栓溶解因子（BDF）可降低胆固醇，减少动脉硬化斑块，溶解血栓。脑心通能明显降低血液黏度、胆固醇水平，使沉淀于管壁的脂质、胆固醇逐渐从管壁移至血液参与代谢；并能增强红细胞的变形能力，抑制红细胞及血小板的黏附和聚集以及减少血浆纤维蛋白原的浓度，从而促进血液流畅，增加组织对氧的利用，使缺血区及梗塞部位的缺血、缺氧状态得到改善。治疗前后结果比较表明，脑心通能明显降低血液黏度、胆固醇水平，使沉淀于管壁的脂质、胆固醇逐渐从管壁移至血液参与代谢；并能增强红细胞的变形能力，抑制红细胞及血小板的黏附和聚集以及减少血浆纤维蛋白原的浓度，从而促进血液流畅，增加组织对氧的利用，使缺血区及梗塞部位的缺血、缺氧状态得到改善。另外，药理学研究证实，脑心通成分中的川芎嗪可透过血脑屏障，解除肾上腺素引起的血管平滑肌痉挛、扩张血管、降低血液黏度，改善血液循环，从而减轻脑水肿，保护血脑屏障，加快了脑细胞功能的恢复。

从Meta分析的倒漏斗图来看，纳入的研究质量高低不等，可能存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚；另外，各RCT试验化疗方案和给药剂量、强度的不同，可能导致了本研究的局限性。但本研究结果表明，脑心通胶囊治疗脑梗塞的临床疗效明显优于对照组，明显改善神经功能缺损状况，且明显改善血液流变学指标（全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞比容、红细胞聚集指数、纤维蛋白原）的结果。因此脑心通在治疗脑梗塞方面，无论从中医理论、现代药理研究及本研究结果，均进一步证实脑心通对脑梗死治疗的疗效确切，与其他药物相比较，具有很好的应用前景。

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