利妥昔单抗联合ESHAP方案治疗复发非霍奇金淋巴瘤临床观察

丁秀芝 李国诗

非霍奇金淋巴瘤是一种常见的血液肿瘤，对放化疗敏感，但易复发及耐药，再次治疗缓解率低，ESHAP方案为常用的解救方案之一。非霍奇金淋巴瘤大多起源于B淋巴细胞，大于95%的B细胞性非霍奇金淋巴瘤免疫组化显示CD20阳性，利妥昔单抗是第一个获得美国食品药物管理局(FDA)批准用于临床的人鼠嵌合型的抗CD20单克隆抗体，它能特异性地与CD20抗原结合杀伤肿瘤细胞，明显提高了CD20高表达的B细胞性NHL的缓解率和生存率［1］。我院采用利妥昔单抗联合ESHAP方案及单用ESHAP方案治疗复发的CD20阳性B细胞性非霍奇金淋巴瘤，比较其疗效和不良反应，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 入选标准 经组织病理确诊的复发非霍奇金淋巴瘤，免疫组织化学提示为B细胞性，CD20均为阳性，具有可评价病灶，外周血白细胞≥3.5×109/L，血小板≥100×109/L，肝、肾功能基本正常。全身功能状态评分(eastem cooperative oncology group，ECOG)为0-3 分。

1.2 临床资料 2005年9月至2010年8月我院共收治复发的CD20阳性的B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者32例，男18例，女14例;年龄21～77岁，平均年龄51岁。均经病理确诊为非霍奇金淋巴瘤，免疫组织化学提示为B细胞性，CD20均为阳性，既往曾应用CHOP或CHOP样方案化疗，32例患者中弥漫性大B细胞型18例，边缘区B细胞型5例，滤泡型4例，套细胞型5例。随机将患者分为应用利妥昔单抗联合ESHAP方案组(治疗组)16例和单独应用ESHAP方案组(对照组)16例。两组在性别、年龄、临床分期、LDH水平、IPI评分、B症状有无等方面无明显差异。

1.3 治疗方法 治疗组:化疗前1 d给予利妥昔单抗375 mg/m2静脉滴注，浓度100 mg/100 ml，速度起始为50 ml/h缓慢静脉滴注，如无不良反应，可逐渐加快滴速，每0.5 h加速30 ml/h，最大速度可达250 mg/h;静脉滴注利妥昔单抗前静脉注射地塞米松5 mg，并给予心电监护;第1天开始实施ESHAP方案，即:依托泊苷(VP16)60 mg/m2静脉滴注，第1～4天;甲基强的松龙500 mg，静脉滴注，第1～4天;阿糖胞苷2 g/m2，静脉滴注，第5天，维持3 h;顺铂25 mg/m2，静脉滴注，第1～4 d。21 d为1个周期，疗程为4个周期。

对照组:采用ESHAP方案，治疗方法同治疗组第1～5 d，21 d为1个周期，疗程为4个周期。

两组患者在化疗期间均给予水化，静脉给予护胃、止呕、护肝药，中性粒细胞＜1.5×109/L时，给予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)5～7 μg/kg至中性粒细胞升至4.0×109/L停用，合并感染时联合使用抗感染治疗。

1.4 疗效和不良反应评价 按WHO的实体瘤疗效评价标准［2］，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和病情进展(PD)。药物不良反应按照WHO分度标准分为0～IV度，Ⅲ或Ⅳ度为严重反应。

1.5 统计学方法 统计学方法采用SPSS 10.0统计分析软件对所有数据进行统计学处理，两组患者之间计数资料比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效观察 经过4个疗程的治疗，其中，对照组CR 4例，PR 5例，SD 3例，PD 4例，总有效率为56.3%;治疗组CR 6例，PR 8例，SD 1例，PD1例，总有效率为87.5%，治疗组总有效率显著高于对照组(P＜0.05)，两组临床疗效比较见表1。

2.2 不良反应 全部患者均进行安全性评估，主要不良反应为轻中度骨髓抑制、消化道不良反应及脱发、肝功能损害(见表2)。骨髓抑制主要表现在白细胞减少，发生率分别为87.5%和81.3%，血红蛋白降低均占25%，因化疗过程中，常规予止呕、护胃，消化道不良反应发生率低，治疗组与对照组不良反应发生率比较差异无显著性(P＞0.05)。所有患者均无其他严重的并发症发生，均完成治疗。治疗组1例在第1次利妥昔单抗输注30 min时出现寒战、发热、胸闷，予减慢输注速度及对症处理后，上述症状缓解，体温正常，以后应用未再出现;1例老年患者骨髓抑制期出现肺部感染，予G-CSF及抗感染治疗后感染控制;1例在治疗过程中出现AST、ALT升高，但未超过正常值上限的2倍，予护肝治疗后AST、ALT恢复正常。

表1 两组治疗方法的临床疗效比较

表2 两组患者治疗后主要不良反应

3 讨论

近年来，全世界范围内非霍奇金淋巴瘤的发病率呈持续升高趋势，传统的CHOP方案治疗失败或复发是非霍奇金淋巴瘤临床治疗的难题。20世纪90年代初，Velasquez等［3］和Ezzat等［4］开始使用ESHAP方案作为解救方案治疗复发或难治性NHL，并且取得较好的疗效。国内吴晓雄等［5］也报道使用ESHAP方案治疗难治或复发性恶性淋巴瘤，总CR率有效率为61.1%。有些NHL患者从未获得缓解或缓解后复发，对化疗药耐药可能为主要原因。而ESHAP症方案中的组成药物基本上与CHOP或CHOP样方案的组成药物没有重复，这样就很好地避免了交叉耐药，从而使ESHAP方案成为常用的解救方案。

免疫化疗成为治疗非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'S lymphoma，NHL)的一种新的治疗手段，单克隆抗体(MoAb)可作为载体把毒素、放射性同位素等物质输送到肿瘤局部，通过结合CD抗原分子导致B淋巴细胞死亡达到治疗作用。利妥昔单抗是首个成功用于治疗B-NHL的抗CD20单克隆抗体，是针对B细胞CD20研制的一种人鼠嵌合的单克隆抗体，高纯度部分可变区 (V区)是鼠源，其他部分和稳定区 (C区)是人源。进入人体后它能特异性地与CD20抗原结合导致B细胞溶解［6］，并能抑制B细胞增生，诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性［7］。利妥昔单抗的抗肿瘤机制:①诱导抗体介导的细胞毒作用。②诱导补体介导的细胞毒作用。③直接抑制细胞生长或诱导细胞凋亡。④可增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性［8］。Maloney等［9］首次将利妥昔单抗单独应用于Ⅰ期临床试验治疗复发或低度恶性的B细胞淋巴瘤。1997年.美国FDA批准利妥昔单抗用于CD20阳性的复发性或难治性低度恶性或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤，是肿瘤治疗的一大进展。黄慧强等［10］报道含利妥昔单抗方案治疗复发耐药的 B细胞性淋巴瘤患者，有效率为68.8%，完全缓解率为40.6%。杜芹等［11］报道利妥昔单抗联合化疗的有效率为70%，完全缓解率为20%，部分缓解率50%。

本研究以利妥昔单抗联合ESHAP方案治疗复发的CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤，临床疗效明显优于单用ESHAP方案组，比较两组不良反应无显著差异，因为利妥昔单抗是一种单克隆抗体的生物制剂，含有异体蛋白成分，在治疗过程中，尤其是首次治疗时易出现高敏反应，如心律失常、低血压、寒战、高热、皮疹等。这些副反应经减慢滴速及给予抗过敏药、抗组胺等治疗可得到缓解，且再次使用时均减轻或消失。本研究在使用利妥昔单抗时，予全程密切观察病情并监测生命体征。静脉滴注利妥昔单抗前静脉注射地塞米松5 mg，用药前0.5 h至停药后1 h持续心电监护，并准备好抢救药品和器材，以确保安全用药。患者均未出现较严重的不良反应。

综上所述，利妥昔单抗联合ESHAP方案治疗复发的CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有较好的疗效，患者的耐受性较好，应推荐使用。

［1］ 叶煌阳，张映红.利妥昔单抗联合化疗治疗恶性淋巴瘤14例报告.临床肿瘤学杂志，2005，10(5):529-531.

［2］ 顾康生.肿瘤内科诊治手册.合肥:安徽科学技术出版社，2006:64-67.

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［4］ Ezzat AA，khalifa F，Berry J，et al.ESHAP:an effective treatment in selected patients with relapsed non-Hodgkin'lymphoma.Ann oncol，1994，5(5):45-46.

［5］ 吴晓雄，李红华，赵瑜，等.ESHAP方案治淋巴瘤的疗效观察.临床血液学杂志，2004，17(4):187-188.

［6］ 姜文奇，张晓实，朱孝蜂，等.肿瘤生物治疗学.广州:广东科技出版社，2006:13-14.

［7］ 卢远清，何其华，徐娟，等.Rituximab体外直接诱导Daudi细胞凋亡.中华血液学杂志，2002，23(4):206-207.

［8］ Maloney DG，SmithB，Rose A.Rituximab:mechanismofaction andresistance.Semin Oncol，2002，29(1 Suppl 2):2-9.

［9］ Muloney DG，Liles TM，Czerwinski DK，et al.Phase I clinical trial using escalating single dose infusion of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody(IDEC-C2B8)in patients with recurrent B-cell lymphoma.Blood，1994，84(8):2457-2466.

［10］ 夏忠军，王风华，黄慧强，等.含利妥昔单抗方案治疗B细胞性惰性淋巴瘤3 4例报告.癌症，2006，25(4):490-494.

［11］ 杜芹，杨锡贵.利妥昔单抗联合化疗治疗复发B细胞恶性淋巴瘤的回顾性分析.中国肿瘤临床，2009，36(4):203-206.