乙肝肝硬化合并脾亢脾切除术后应用恩替卡韦的疗效分析

方亮 张敏燕

乙肝肝硬化（HBV-liver cirrhosis）常伴有门脉高压症及脾功能亢进，脾切除术治疗后，患者脾功能亢进可得到明显改善，但却无法阻止乙肝肝硬化的进程。现将2004～2009年笔者对乙肝肝硬化并脾功能亢进行脾脏切除术后患者应用恩替卡韦抗HBV治疗取得的良好效果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 63例乙肝肝硬化患者均为2004年3月～2009年4月于广州市第一人民医院感染科的住院患者，诊断符合2000年《病毒性肝炎防治方案》中肝硬化诊断标准[1]。所有病例治疗前均有ALT反复升高，低蛋白血症，脾功能亢进和不同程度的腹水，部分患者伴有黄疸、但对有Ⅱ度以上肝性脑病，肝肾综合征的病例不在此研究范围内。所有患者6个月内未接受免疫调节剂或抗病毒治疗。所有病例按入院先后随机分为两组：治疗组32例（男26例，女6例），年龄35～56岁，平均44.8岁，病程7～32年，平均17.9年；Child-Pugh分级：A级10例，B级19例，C级3例。对照组31例（男23例，女8例）年龄38～58岁，平均45.2岁，病程5～34年，平均18.4年；Child-Pugh分级：A级11例，B级18例，C级2例。两组在性别、年龄、病程及Child-Pugh分级等均有可比性(P>0.05)。所有病例HBV-DNA均1×104copies/ml。

1.2 治疗方法 对照组在综合治疗的基础上适时行脾脏切除术；治疗组除上述治疗外，在脾脏切除术后立即给予恩替卡韦0.5mg/d治疗，恩替卡韦疗程均超过48周。治疗前告知患者或家属，并签署治疗同意书。

1.3 观察指标 对照组与治疗组分别在治疗前、治疗后12周、48周观察HBV-DNA定量、肝功能(AST、ALT、TBil、ALB)、外周血细胞及消化道出血、腹水、肝性脑病等并发症情况。肝功能用全自动生化分析仪测定；HBV-DNA用PCR荧光定量法检测，并观察耐药情况。

1.4 药物副作用 整个治疗过程中，密切观察恩替卡韦的副反应，并进行详细的记录。

1.5 统计学方法 所有数据采用SPSS13.0统计学软件进行处理，两组计量资料采用均数±标准差（±s）表示，均数比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清病毒学指标变化 治疗组患者治疗前HBV-DNA水平7.17×105copies/ml，对照组患者治疗前HBVDNA水平6.59×105copies/ml，两组患者治疗前HBV-DNA水平无明显差异（t=1.21，P＞0.05）；治疗12周后，恩替卡韦组HBV-DNA阴转率达75.0%，对照组HBV-DNA阴转率仅6.5%，而48周后治疗组HBV-DNA阴转率达87.5%，对照组HBVDNA阴转率则为3.2%，治疗组HBV-DNA阴转率明显高于对照组（P＜0.01），见表1。

表1 两组患者治疗12周及48周后HBV-DNA阴转率比较（%）

2.2 两组患者治疗前后血清生化指标比较 两组患者治疗前血清各生化指标均无显著性差异（P＞0.05）；治疗48周后，治疗组血清各生化指标均较治疗前明显改善，并明显优于对照组（P＜0.01），见表2。

表2 两组患者治疗前后生化指标的比较(±s)

表2 两组患者治疗前后生化指标的比较(±s)

注：治疗组治疗12周及48周后各指标分别与治疗前相比较，aP＞0.05，bP＜0.05；对照组治疗12周及48后各指标分别与治疗前相比较aP＞0.05，bP＞0.05；治疗48周后治疗组各指标与对照组相比较cP＜0.01。

组别 TBIL（Umol/l） AST（U/L） ALT（U/L） ALB（g/L）治疗组 治疗前 58.0±29.4 119.3±55.5 172.5±41.5 26.9±2.9 12周 41.0±10.7a 86.6±30.8a 113.2±21.4a 29.1±3.0a 48周 27.0±11.5bc 53.7±18.4bc 43.6±16.2bc 35.7±4.2bc对照组 治疗前 55.8±13.1 121.1±64.1 178.8±51.4 26.9±2.9 12周 39.0±14.6a 82.1±29.5a 120.2±41.1a 27.5±3.8a 48周 40.1±27.3b 80.2±20.9b 75.8±16.5b 28.9±5.3b

2.3 两组患者治疗前后外周血细胞变化情况 两组患者治疗前外周血细胞无显著性差异（P＞0.05）；治疗12周后，两组外周血细胞均有所回升，但与治疗前比较均无统计学意义（P＞0.05）；治疗48周后，治疗组外周血细胞与治疗前比较明显升高（P＜0.05），而对照组WBC及PLT虽较治疗12周时略有回升，但相比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗48周时，治疗组与对照组相比较，治疗组外周血细胞计数明显高于对照组，统计学有显著差异（P＜0.05），见表3。

2.4 两组患者治疗前后childpugh评分变化情况比较（±s） Child-Pugh分级计分变化情况:治疗前治疗组child-Pugh计分（分）为（7.5±1.7），对照组为（7.3±2.1）(P＞0.05)；治疗48周后分别为（5.3±1.6）及（7.1±3.7）及，两组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。

表3 两组患者治疗前后生化指标的比较 (±s)

表3 两组患者治疗前后生化指标的比较 (±s)

注：治疗48周后治疗组与对照组外周血细胞比较，aP＜0.05；治疗48周后治疗组治疗前后外周血细胞比较，cP＜0.05。

组别 WBC(a109/l) RBC(a1012/l) PLT(a109/l)治疗组 治疗前 3.9±2.4 2.1±0.5 65.5±11.9 12周 4.8±1.7 3.6±0.8 76.2±28.4 48周 7.0±3.5ac 4.7±0.4ac 100.1±34.2ac对照组 治疗前 4.2±1.4 2.1±0.2 69.8±21.4 12周 4.6±4.6 2.3±0.5 80.3±27.1 48周 4.71±2.4 2.8±1.2 81.8±16.5

2.5 并发症发生情况 治疗组上消化道出血仅1例，腹水2例，无1例肝性脑病，肝癌1例15.6%(4/31)。对照组上消化道出血3例，腹水4例，肝性脑病1例，肝癌2例，并发症发生率为31.3%（10/32）。治疗组的并发症发生率明显少于对照组（P＜0.01）。

2.6 药物副作用及耐药的发生 治疗期间2例患者服用恩替卡韦后出现腹胀、消化不良，对症处理后好转；2例患者服用恩替卡韦后出现尿酸增高，予以相应治疗后，尿酸回降至正常；32例接受恩替卡韦治疗的患者，48周时无1例发生耐药。

3 讨论

脾功能亢进是乙肝肝硬化常见并发症，脾功能亢进会导致患者外周血细胞显著下降，可能引发感染、发热及出血其它严重并发症，严重威胁患者生命安全。外科脾脏切除术是治疗肝硬化并脾大脾亢的传统方法，对于肝功能C级以上的患者其疗效确切[2]。本研究中68例患者中肝功能childpugh评分C级的5例患者，在完成脾切除术后均未发生肝肾综合征、肝功能衰竭及多器官功能衰竭等严重并发症。虽然脾切除术后，脾功能亢进得到部分纠正，由此引发的并发症也相对减少，但由于乙肝病毒周而复始的活跃复制，肝脏炎症的持续存在，乙肝肝硬化患者病情仍在继续进展，并进行性加重。因此，抗乙肝病毒治疗在乙肝肝硬化脾切除术后患者中尤为重要。抗HBV治疗能最大限度的抑制HBV复制，减轻肝脏炎症，延缓及降低失代偿肝硬化及肝癌的发生，改善病患生活质量。代偿或失代偿乙肝肝硬化患者需长期甚至终生服药，由于服药时间长，易发生耐药变异，从而致使病情反复，故应该尽量选择强效抑制HBV-DNA、高耐药屏障的药物。单一选用拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯等抗病毒药物，随服药时间的延长，均易产生耐药，最终导致先前的治疗前功尽废，因此在肝硬化患者特别是失代偿肝硬化患者中，上述药物的单一长期使用受到一定限制。本研究选用了恩替卡韦进行抗HBV治疗。恩替卡韦为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，在体内经磷酸化后成为具有活性的恩替卡韦三磷酸盐，恩替卡韦三磷酸盐则通过对HBV-DNA多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷的竞争，抑制病毒多聚酶的启动、前基因组mRNA逆转录以及HBV正链DNA的合成，最终达到抑制HBV复制的作用[3]。恩替卡韦与其他核苷类似物相比较具有强效抑制病毒复制及高耐药基因屏障的特点，是目前乙肝防治指南中乙肝肝硬化推荐的一线药物[4]。

本研究结果显示63例乙肝肝硬化患者在脾切除初期12周经常规护肝治疗后，所有患者外周血细胞及肝功能均得到一定程度的改善，但与治疗前比较尚无显著性差异（P>0.05），而48周后治疗组患者不论是外周血细胞还是肝功能均有明显改善。治疗组患者血清HBV-DNA在治疗12周时就显著下降，阴转率为69.1%，48周时，HBVDNA阴转率为88.9%，而对照组HBVDNA阴转率仅为3.2%。在并发症方面，治疗组上消化道出血仅1例，腹水2例，无1例肝性脑病，肝癌1例，并发症发生率15.6%。对照组上消化道出血3例，腹水4例，肝性脑病1例，肝癌2例，并发症发生率为31.3%，可见恩替卡韦使得HBV复制得到抑制的同时，肝功能得到改善，从而减少了各种并发症的发生。

恩替卡韦与其他核苷类物如拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯相比较，降低HBV-DNA速度更快，安全性更好，最重要的是耐药率更低，有文献报导恩替卡韦5年耐药率仅为1.2%[5]，而本研究观察的32例患者治疗48周时均未出现耐药且治疗期间均未发生严重副作用。由此可见恩替卡韦具有良好的疗效及安全性。2010年我国慢性乙型肝炎防治指南明确指出代偿性或失代偿乙肝肝硬化患者均需长期抗HBV治疗，因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗，不能随意停药[4]。恩替卡韦具有强效抑制HBV DAN复制及极低耐药率的优势，因此，本研究认为恩替卡韦是目前乙肝肝硬化并脾功能亢进脾切除术后安全有效及较为理想的抗HBV药物。

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