补阳还五汤治疗气虚血瘀型冠心病心绞痛疗效的meta分析

李文竹 王卫星 张琳琳

冠心病心绞痛是因冠状动脉粥样硬化，冠状动脉痉挛或狭窄而致冠状动脉供血不足，引起心肌缺血、缺氧改变的临床综合征，是严重危害人类健康的心血管疾病之一[1]。冠心病心绞痛属于中医“胸痹”范畴[2]，其关键病机为“本虚标实”，虚可以表现为气血阴阳亏虚，其中以心气虚、脾气虚为主要表现，实为寒凝、血瘀、痰浊等，血瘀贯穿疾病整个过程，其中气虚血瘀为基本病机之一。补阳还五汤出王清任《医林改错》，功善补气、活血、通络，主治中风之气虚血瘀证，为主治气虚血瘀的代表方。依据中医异病同治的原理，此方可用于治疗胸痹之气虚血瘀证，经临床观察疗效亦佳[3]，但多为小样本资料。本文通过进行系统综述和meta分析，评价补阳还五汤治疗冠心病心绞痛(气虚血瘀型)的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献的研究类型

随机对照试验(RCT)。

1.2 研究对象

有明确的诊断标准。同时中医辨证符合气虚血瘀证。患者年龄、性别、发病时间、病例来源不限。

1.3 干预措施

对照组为规范西药治疗(基础治疗、拜阿司匹林、硝酸异山梨酯，或提到扩冠脉、抗凝)，干预组在规范西药治疗基础上加用补阳还五汤。在试验期间不能使用其它中成药，心绞痛发作时两组均可使用硝酸甘油。

1.4 结局指标

主要结局指标：干预期末、随访期末症状及心电图的改善。次要结局指标：中医症候积分改善率，治疗期间的不良反应。

1.5 信息来源与检索

以“补阳还五汤/Bu Yang Huan Wu soup and Tong/Bu-Yang-Huan-Wu-Tang/ Buyang Huanwu Decoction，冠心病心绞痛/劳累型心绞痛/劳力型心绞痛/自发性心绞痛/anginapectoris”为关键词、主题词、自由词等制定检索式，电子检索PubMed、Cochrane图书馆、中国知网(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)和中国生物医学光盘数据库(CBM)中关于补阳还五汤治疗冠心病心绞痛的相关文献，检索时间截至2012年10月20日。(编者注：本文10月20日修目，作者重新检索文献)

1.6 资料提取和质量评价

两位评价者分别独立根据纳入和排除标准，通过阅读文题、摘要和全文进行文献初筛，对因文中信息不全面而不确定，或有疑问和有分歧的文献通过与作者联系获得有关信息后进行筛选，按统一的资料提取表提取资料，主要包括(1)文献作者、年代、来源；(2)研究设计特征；(3)研究对象特征；(4)干预特征；(5)评价指标；(6)质量。

依据Cochrane协作网制定的偏倚风险评估标准进行质量评价(具体包括随机分配方法；分配方案隐藏；盲法；数据的完整性；选择性报告研究结果；其他偏倚来源[6]。对上述6条作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)、和“不清楚”的判断。而后交叉核对，如有分歧，通过讨论或由第三位研究者协助解决。若有数据丢失，联系作者获取。

1.7 资料分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行Meta分析。统计学异质性检验采用χ2检验，以P<0.05,I2>50%为界判断是否具有统计学异质性。如果有统计学异质性则选用随机效应模型，并通过亚组分析和敏感性分析寻找导致异质性的可能原因，拟根据冠心病心绞痛类型(劳累型心绞痛、自发性心绞痛)、不同年龄(65岁以上、65岁及以上)；反之采用固定效应模型。计数资料采用比值比(OR)及其95%CI为疗效分析统计量。必要时行发表偏倚分析，并计算失安全系数。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出文献684篇，阅读文题及摘要后排除专著、个案、综述等非临床观察文献250篇，通过全文阅读排除非随机对照试验及重复文献294篇，排除不符合纳入标准文献126篇(其中干预及对照不符合的有92例，观察指标不符4篇，未进行辨证27篇，辨证不符3篇)，最终纳入14个RCT[7-20]，共1302名患者。

2.2 纳入研究的特点

纳入的14个研究均采用平行设计，试验地点均在中国，每个研究均有明确的纳入、排除标准，14个研究均对干预组和对照组的基线情况进行了比较(包括年龄、性别)，均为开放对照试验，即对照组为常规西药治疗，干预组为在常规西药治疗基础上加用补阳还五汤。见表1。

14个研究均评价了心绞痛症状的治疗有效率，13个研究评价了心电图治疗的有效率，但疗效判定时间不完全一致(10～56天)，所有研究均于疗程结束后评估心绞痛治疗的有效率，其中1个疗程结束后随访1月。

表1 纳入研究的基本特征

注： T：治疗组；C：对照组；NG：硝酸甘油；TNF-α：肿瘤坏死因子-α ；IL-6：白介素6；hs-CRP：超敏C反应蛋白

2.3 质量评价

基线情况：所有研究均交代基线情况，均具有可比性。随机方法：所有研究均明确提及随机，其中6个研究采用随机数字表法，2个按就诊时间顺序随机，其余研究均未提及明确的方法，可排除选择偏倚的可能。分配隐藏及盲法：所有研究均未描述分配隐藏及盲法，不排除测量偏倚、实施偏倚的可能。失访与退出：所有研究均未描述失访或退出情况。随访(至少1个月)：有1个研究描述了随访情况。Jadad评分：14个研究评分均较低(其中8个2分，6个1分)，表明均为低质量研究。见表2。

2.4 疗效及安全性分析

2.4.1 心绞痛症状 共纳入14个研究，均报道了疗程结束后的心绞痛症状有效率(显效、有效是为有效，无效、加重视为无效)。各研究具有同质性(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组差异有统计学意义[OR=3.39,95%CI(2.43,4.72)]，提示补阳还五汤能改善冠心病心绞痛症状，提高临床疗效。

2.4.2 心电图疗效 有13个研究报道了疗程结束后的心电图疗效有效率(显效、有效是为有效，无效、加重视为无效)。各研究具有同质性(P=0.29，I2=16%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示两组差异有统计学意义[OR=2.34,95%CI(1.79,3.05)]，提示补阳还五汤能改善冠心病心绞痛患者心电图改变。

2.4.3 血脂 有4个研究[7,8,10,11]报道了疗程结束前后血脂水平的变化，均表明补阳还五汤可以降低血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，均具有统计学意义(P<0.05)。

表2 纳入研究的质量评价

图1 心绞痛症状疗效meta分析

图2 心电图疗效meta分析

2.4.4 肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP) 李全胜等[14]研究发现，补阳还五汤可以降低肿瘤坏死因子α(P<0.05)和IL-6(P<0.05)。有2个研究[8，18]发现补阳还五汤可以降低血中hs-CRP水平(P<0.05)。

2.4.5 硝酸甘油用量 有3个研究[7,12,20]报道了疗程结束后硝酸甘油用量的减停改变，其结果表明，补阳还五汤可以减少硝酸甘油的用量。

2.4.6 血液流变学 有2个研究[7,10]发现补阳还五汤可以改善患者血液流变学指标(P<0.05)。

2.4.7 不良反应 有1个研究[15]报道治疗组有3例患者出现腹部隐痛轻度不良反应，对照组有5例出现头晕、上腹不适的不良反应。7个研究均未描述治疗期间是否发生不良反应或毒副反应，有6个研究报道治疗期间未出现不良反应。

2.5 敏感性分析

由于纳入的14个试验的方法质量学均较差，没有一篇研究方法学质量为3分以上，故无法进行敏感性分析。

2.6 发表偏倚分析

对14篇纳入的文献进行漏斗分析如图3，发现分布不均，提示可能存在发表偏倚。

图3 补阳还五汤治疗冠心病心绞痛文献漏斗分析图

3 讨论

3.1 结果小结

本系统评价共纳入14个研究(包含1302名受试患者)，均为随机对照试验，各研究基线资料具有可比性。Meta分析结果提示在心绞痛临床疗效和心电图疗效方面，补阳还五汤对冠心病心绞痛有确定的疗效。常规西药联合补阳还五汤对于治疗冠心病心绞痛优于单纯的西药治疗。

3.2 本研究的局限性

纳入研究均未估算最小样本含量，研究样本量较小，可能为假阳性或假阴性结果。纳入研究均为中文文献且数量偏少，缺乏灰色文献，可能会漏掉阴性结果的研究，存在发表偏倚。14个研究未提及分配隐藏、盲法(1个采用单盲)、失访及随访情况，其中6篇文献采用随机数字表法，2个研究采用的是按入院时间顺序分配的方法分组，其余6个仅提及随机分配，未描述具体方法，存在选择性偏倚、实施偏倚。

3.3 问题和展望

本文通过大量检索补阳还五汤治疗冠心病心绞痛的文献后，发现此类文献在试验方法存在以下问题：多数试验未采用随机分组，大部分随机方法不恰当。多数试验采用补阳还五汤+常规西药与常规西药对照，多数未使用盲法，无分配隐藏，未提及失访及意向性分析，无随访等，造成真正RCT较少，即便是RCT其研究质量也不高。且大多数研究未按心绞痛类型、年龄层次、病程长短及病情轻重分层，疗效判定标准不一致等，以上多种因素造成了我国中药汤剂临床研究的较高阳性率，既未真正反映临床现状，也欠缺一定的说服力。因此设计具有科学性、规范性、可操作性的试验方案，选择有明显临床指导意义、达成共识的、尽量避免主观因素影响的疗效指标，进行高质量、随机、双盲、多中心临床试验为中医药临床运用提供强有力的证据势在必行。

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