糖尿病患者血糖波动幅度对糖尿病足的影响

池建昌，陆祖谦，张星哲

（1安徽医科大学 306医院临床学院内分泌科, 合肥 230032; 2解放军第 306医院内分泌科及全军糖尿病诊治中心, 北京100101）

糖尿病足（diabetic foot，DF）是2型糖尿病患者严重的慢性并发症之一，因其而导致的致残及截肢患者正在逐年增加，严重影响患者生活质量，目前已成为危害公共健康的重大问题[1]。研究资料显示，约15% 的糖尿病患者在其一生中曾发生过足溃疡[2]；11%～24%的足溃疡最终导致截肢[3]。DF是糖尿病外周血管病变和（或）周围神经病变所致。在临床实践中，常需要多学科的密切协作，因此，其临床治疗非常困难。本研究旨在探讨 DF发生、发展的高危因素，特别是血糖波动与 DF不同Wagner分级及截肢风险的关系，为临床预防和治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2005年1月～2011年8月在解放军第306医院内分泌科住院治疗的2型糖尿病患者共767例，根据患者是否存在糖尿病足以及糖尿病足的严重程度，将患者分为4组。非糖尿病足（non-diabetic foot，NDF）患者共192例（NDF组）；糖尿病足患者共575例，根据糖尿病足病变程度再分为1～3组。参照糖尿病足的Wagner分级标准[4]，1组为病变累及到肌腱或深部的皮下组织（Wagner 1～2级），其中属于Wagner分类第1级的患者47例，第2 级的患者168例，共215例；2组为病变累及骨组织，相当于Wagner分类的第3级，共188例患者；3组为合并足坏疽病变的患者（Wagner4～5级），其中属于第4级的患者161例，属于第5级的患者11例，共172例患者。根据糖尿病足患者是否截肢，分为DF截肢组和DF非截肢组，并与NDF足比较有关的血糖波动指标的变化。排除糖尿病急性并发症、原发性肾脏疾病、近期使用利尿剂患者。

1.2 观察指标

性别、年龄、病程、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、 尿酸（uric acid，UA）、血清肌酐（serum creatinine，sCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血清总蛋白、血清白蛋白、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高敏C反应蛋白（high sensitivity C reactive protein,hsCRP）、尿微量白蛋白（Alb/Cr）、全天7点手指血糖（空腹血糖、早餐后2h血糖、中餐前血糖、中餐后2h血糖、晚餐前血糖、晚餐后2h血糖、晚上睡前9点血糖）计算血糖水平的标准差（the standard of blood glucose，SDBG）、日内最大血糖波动幅度（large amplitude of glycemic excursions，LAGE），入院5天的平均空腹血糖，并计算空腹血糖的变异系数（CV of fasting plasma glucose, CV-FPG）。SDBG定义：一日内7点血糖值的标准差，评价偏离平均血糖的程度。CV-FPG：空腹血糖标准差与平均血糖的比值，可消除平均水平不同对变异程度比较的影响，评价日间空腹血糖波动的简易参数。LAGE：日内最大和最小血糖值之差,可部分反映血糖波动特征。

1.3 统计学处理

所有数据用SPSS16.0软件处理，计量资料近似正态分布的用（±s）表示，计数资料采用卡方检验，计量资料组间差异性研究用方差分析，危险因素分析采用Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 DF组及NDF组临床特征比较

与NDF组患者相比，DF组患者的年龄较大，病程较长，收缩压和舒张压较高，血清总蛋白及血清白蛋白较低，TC、TG和 LDL-C较低，血尿素氮降低，sCr升高，UA升高，尿Alb/Cr增高，hsCRP增高，其中两组间的年龄、病程、血清总蛋白、血清白蛋白、TG、LDL-C、sCr、UA、尿 Alb/Cr和 hsCRP差异具有统计学意义（P＜0.05; 表 1）；SDBG、CV-FPG、LAGE差异也具有统计学意义（P＜0.05；表2）。

2.2 DF截肢组和DF非截肢组血糖波动比较

与 NDF组患者相比，DF非截肢足患者的SDBG，CV-FPG，LAGE存在增加的趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）；而 DF截肢组患者的SDBG，CV-FPG，LAGE均显著地增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。与DF非截肢组相比，DF截肢组患者的CV-FPG和LAGE有增高的趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）；而SDBG却显著地增加（P＜0.05；表 3）。

2.3 糖尿病足危险因素Logistic回归分析

以不同分组为应变量，各分析指标为自变量，结果显示，hsCRP、尿 Alb/Cr、SDBG、CV-FPG、血清白蛋白是影响 DF的独立危险因素，SDBG是DF截肢的独立危险因素（P＜0.05）。

3 讨 论

DF是糖尿病患者住院和截肢的常见原因，其发生和发展与多种因素密切相关，早期识别 DF高危因素，并给予相应的干预措施，是显著降低足溃疡和截肢发生的有效治疗方法[5]。

既往的研究资料显示，DF的高危因素包括糖尿病病程、糖尿病类型、下肢血管病变、周围神经病变、足部自我检查的缺乏、血糖控制不佳、血沉、贫血等[6,7]。在这些危险因素中，有些也是DF截肢的危险因素，如下肢血管病变、周围神经病变等，而对于DF不同Wagner分级的危险因素报道较少。我们的研究资料显示，许多因素与DF不同Wagner分级有关，包括hsCRP、尿Alb/Cr、血清白蛋白、SDBG、CV-FPG，其中血糖波动指标SDBG也与足溃疡截肢密切相关。

表1 不同Wagner分级糖尿病足病患者的临床特征Table 1 Clinical characteristics of patients with different Wagner grading of diabetic foot (±s)

表1 不同Wagner分级糖尿病足病患者的临床特征Table 1 Clinical characteristics of patients with different Wagner grading of diabetic foot (±s)

注: TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; hsCRP: 高敏C反应蛋白. 与NDF组比较, *P＜0.05; 与Wagner 1～2级组比较, #P＜0.05; 与Wagner 3级组比较, △P＜0.05

指标 NDF组(n=192)Wagner 1～2级组(n=215)Wagner 3级组(n=188)Wagner 4～5级组(n=172)年龄 (岁) 59.08±13.79 66.05±12.08* 64.02±10.89* 65.96±10.57*病程 (年) 8.86±7.14 13.14±9.02* 12.88±7.54* 13.30±6.89*收缩压 (mmHg) 132.14±18.31 135.15±19.42 134.12±19.69 137.40±18.76舒张压 (mmHg) 78.62±10.06 77.31±9.42 77.21±8.91 78.12±9.81血清总蛋白 (g/L) 66.75±6.32 64.98±6.79 64.79±6.62* 64.31±7.97*血清白蛋白 (g/L) 41.32±6.93 37.27±6.18* 35.89±7.06* 35.28±5.33*#TC (mmol/L) 4.58±1.20 4.45±1.03 4.37±2.74 4.35±1.12*#TG (mmol/L) 1.62±1.32 1.44±0.92* 1.42±0.83* 1.48±0.71*LDL-C (mmol/L) 2.52±0.80 2.59±0.84 2.40±0.85# 2.33±0.85*#HDL-C (mmol/L) 1.13±0.29 1.18±0.73 1.06±0.30 1.06±0.28血肌酐(µmol/L) 69.34±34.08 86.83±75.88 107.22±179.00* 108.78±145.60*血尿素氮 (mmol/L) 9.03±37.14 6.12±3.02 6.04±3.82 6.43±2.87血尿酸 (µmol/L) 231.78±98.05 244.42±81.13 248.38±100.93 252.28±86.44*尿 Alb/Cr (mg/g) 62.62±148.12 179.84±242.08* 203.92±293.61* 185.68±276.37*hsCRP (mg/L) 1.69±3.17 4.62±5.81* 7.24±6.83*# 9.07±7.47*#△

表2 不同Wagner分级糖尿病足病患者的血糖波动特征Table 2 Fluctuations of blood glucose of patients with different Wagner grading of diabetic foot (±s)

表2 不同Wagner分级糖尿病足病患者的血糖波动特征Table 2 Fluctuations of blood glucose of patients with different Wagner grading of diabetic foot (±s)

注: HbA1c: 糖化血红蛋白; SDBG: 血糖水平的标准差; CV-FPG: 空腹血糖的变异系数; LAGE: 日内最大血糖波动幅度。 与NDF组比较, *P＜0.05; 与Wagner 1～2级组比较, #P＜0.05; 与Wagner3级组比较, △P＜0.05

指标 NDF组(n=192)Wagner 1～2级组(n=215)Wagner3级组(n=188)Wagner 4～5级组(n=172)HbA1c(%) 8.63±1.99 8.19±2.04 8.54±2.39 8.56±2.44 SDBG 2.17±1.05 2.44±1.19* 2.78±1.12*# 3.06±1.15*#△CV-FPG 0.14±0.11 0.17±0.12* 0.21±0.11*# 0.26±0.14*#△LAGE 6.86±3.25 7.29±2.88 7.26±3.14 7.51±3.12*

表3 截肢组、非截肢组和单纯糖尿病组糖波动指标的差别Table 3 Difference in fluctuation of blood glucose among NDF, DF with and without amputation groups (±s)

表3 截肢组、非截肢组和单纯糖尿病组糖波动指标的差别Table 3 Difference in fluctuation of blood glucose among NDF, DF with and without amputation groups (±s)

注: SDBG: 血糖水平的标准差; CV-FPG: 空腹血糖的变异系数; LAGE: 日内最大血糖波动幅度。*与NDF组比较, P＜0.05; #与DF非截肢组比较, P＜0.05

组别 n SDBG CV-FPG LAGE NDF组 192 2.17±1.05 0.14±0.11 6.86±2.87 DF非截肢组 459 2.42±1.22 0.16±0.21 7.50±3.25 DF截肢组 116 3.32±1.08*# 0.21±0.14* 7.53±2.98*

本研究显示，hsCRP从NDF组至Wagner 1～2级、Wagenr 3级、Wagner 4～5组逐渐增高，提示随着 DF病变程度的逐渐加重，炎症反应也在逐渐加重；与NDF相比，DF组尿Alb/Cr明显高于NDF组，而血清白蛋白明显低于NDF组，提示DF组患者不但存在大血管并发症而且也存在微血管并发症，如糖尿病肾病等，因足溃疡创面、糖尿病肾病等方面的原因致使血清白蛋白降低。Logistic回归结果显示，hsCRP、尿Alb/Cr、血清白蛋白是DF进展的重要危险因素。一方面提示随着 Wagner分级增高，足部感染也越来越严重，另一方面提示 DF患者可能存在低蛋白血症及尿微量白蛋白的增加。严重的感染导致创面水肿、炎症反应加剧，影响肉芽组织生长，加上营养状况的恶化，使溃疡难以愈合，加速了DF进展。其中hsCRP是监测DF患者炎症状态的敏感指标[8]，而血清白蛋白浓度是疾病严重性的敏感指标[9]。大多数DF患者临床感染症状不典型，足部感染容易被忽视[10]。因此，临床上应特别注意对血清hsCRP监测，同时注意对尿Alb/Cr、血清白蛋白指标的监测。

血糖波动是指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态，以往的研究很少关注有关血糖波动与 DF的关系。本研究资料显示，随着糖尿病足病变的严重程度逐渐加重，SDBG、CV-FPG和LAGE有增加的趋势；与DF非截肢组相比，DF截肢组患者的SDBG却显著地增加，提示DF截肢患者的血糖波动范围更大，不但要关注高血糖，而且也要更加关注低血糖。血糖波动指标SDBG不仅与DF进展有关，也与DF截肢密切相关，是DF发生发展的重要影响因素。

既往的研究显示，血糖波动可促进糖尿病大血管及周围神经病变的发生和发展，是糖尿病血管及神经病变的独立危险因素[11,12]，其主要通过诱发氧化应激而发挥作用[13,14]。DF患者由于糖尿病病程长，胰岛细胞衰竭严重，自身胰岛素分泌严重缺乏，加之情绪波动及严重感染等应急状态，血糖波动较大。Wagner 1～2级的足溃疡由于未累及骨组织，感染相对较轻且易于控制，而Wagner 3级以上则表明已累及骨质，感染较重，不易愈合，且多数患者情绪波动较大，导致血糖波动大，尤其是足溃疡合并坏疽者，血糖波动更高。

本研究资料提示，对于糖尿病足溃疡患者，应该更加关注血糖波动情况，并采取有效的治疗以降低血糖波动，同时需要关注低血糖。长效胰岛素类似物或胰高血糖素样多肽-1受体激动剂对维持血糖稳定具有重要的作用，可显著地减少血糖波动[15,16]。

综上所述，DF的发生及进展与 hsC-RP、尿Alb/Cr、血清白蛋白、SDBG、及CV-FPG等因素密切相关。随着 DF的逐渐进展，炎症反应加重、血糖波动幅度增加，提示在关注糖尿病足溃疡创面的同时，也应该更加关注血糖的波动幅度。需要采取有效的措施以降低血糖波动的幅度，不但要关注高血糖，同时也要关注低血糖。在今后的DF防治中，除了积极地处理糖尿病足溃疡创面外，尚需采取有效的控制血糖的措施以减少血糖波动，适当增加营养可帮助足溃疡创面的愈合。

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