Negishi试剂与铜或镍化合物促进含硅基六取代苯的合成

曲红梅，张 静，李 娟，刘 俊，牛心蕙，周立山

(1. 天津大学化工学院系统生物工程教育部重点实验室，天津 300072；2. 天津化工研究设计院，天津 300131)

苯及其衍生物是重要的有机化合物，在合成化学、有机化学方法学中具有重要的理论意义，而且在药物化学、材料化学等领域中也有较大的应用价值．向苯环上高效率、高选择性地引入不同的取代基，从而合成带有各种不同基团的多取代苯衍生物成为当前有机化学领域的研究热点之一．

一般采用过渡金属化合物诱导三分子炔烃环三聚反应来合成苯类衍生物[1]．但是，有效控制三分子炔烃的分子间偶联十分困难，即这类反应的主要问题在于采用不对称内部炔烃进行分子间环三聚反应的选择性较差

北海道大学高桥保教授和北京大学席振峰教授[2-4]在合成苯衍生物领域做了很多工作，主要采用二丁基二茂锆(又称Negishi试剂)和二乙基二茂锆诱导合成苯环，实现了由 3种不同的炔烃分子，高选择性、高产率合成六取代苯的过程．

笔者在高桥研究室的工作基础上，对茂锆诱导合成苯类化合物的反应进行了进一步研究，探讨了其在不同炔烃和金属化合物存在下的反应情况．

1 实验部分

如图1所示，当两分子不对称内部炔烃和过渡金属化合物反应时，得到的是3种金属杂环戊二烯异构体的混合物，再和第三分子炔烃反应从而得到3种苯衍生物的混合物．这是炔烃环三聚合成苯衍生物过程中需要解决的关于选择性的难题．

图1 过渡金属诱导合成苯化合物Fig.1 Synthesis of benzenes mediated by transition metals

1.1 主要试剂及仪器

主要试剂包括：二氯二茂锆、1-三甲基硅基-1-丙炔、1-苯基-2-三甲基硅基-乙炔；正丁基锂、乙炔二甲酸二甲酯(DMAD)；氯化亚铜．

仪器有2种．气相色谱仪：Shimadzu GC-14B，毛细管柱；FID 温度 270,℃，气化室温度 270,℃，柱初温 60,℃，终温 270,℃，升温速率 10,℃/min，载气为高纯氦气．核磁共振波谱仪：JEOL TNM-AL300 Japan Magnet Technology．

1.2 实验过程

1.2.1 氯化亚铜诱导苯衍生物制备方法

取50,mL洁净干燥Schlenk管，加热抽真空氮气置换后，加入 1.76,g(1.2,eq，6.0,mmol)二氯二茂锆Cp2ZrCl2和 25,mL四氢呋喃，丙酮-干冰浴中电磁搅拌溶解；然后加入 7.3,mL(2.4,eq，12.0,mmol，1.64,mol/L)正丁基锂 n-BuLi，-78,℃反应 15,min后转到-40,℃反应 30,min；再转到-78,℃反应 15,min；再加入 10,mmol含硅烷基炔烃和 242.5,µL(0.5,eq，2.5,mmol)内标癸烷 C10H22，升到室温反应 3,h；取样，气相色谱检测，如果反应完全，则将Schlenk管转移到 0,℃冰水浴中，快速称取 1.50,g(3,eq，15,mmol)氯化亚铜 CuCl和 1.83,mL(3,eq，15,mmol)乙炔二甲酸二甲酯 DMAD，加入 Schlenk管中，室温过夜反应，气相检测至反应结束后，加入NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水、饱和 NaCl洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤，滤液旋蒸，真空干燥；硅胶柱层析分离纯化(正己烷与乙酸乙酯的比为10∶1)，收集第1种组分产物b和第2种组分产物a．产物b加热100,℃可以定量转化为产物a．

1) 4，5-二苯基-3，6-双-三甲基硅基-邻苯二甲酸二甲酯(1a)

该化合物鲜见报道，黄色固体，合并产物 b转化后总分离收率 42%，熔点为 205～209,℃．1,H NMR(CDCl3，Me4Si，300,MHz)：δ -0.15(s，18,H)，3.89(s，6,H)，6.66～6.91(m，4,H)，6.94～7.15(m，6,H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si，75,MHz)：δ 1.51，52.42，126.69，126.95，131.29，137.71，138.12，141.94，149.74，170.84. HRMS：calcd for C28H34O4Si2：490.196,8；found：490.194,7.

2) 4，5-二噻吩基-3，6-双-三甲基硅烷基-邻苯二甲酸二甲酯(2a)

该化合物鲜见报道，紫色固体，总分离收率64%，熔点为 190～195,℃．1H NMR(CDCl3，Me4Si，300,MHz)：δ 0.02(s，18,H)，3.87(s，6,H)，6.47～6.64(m，1,H)，6.66～6.78(m，1,H)，6.79～6.90(m，2,H)，7.17～7.24(m，2,H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si，75,MHz)：δ 1.27，52.41，125.78，126.22，126.36，127.27，129.56，129.77，138.42，140.40，143.09，143.73，170.18. HRMS：calcd for C24H30O4S2Si2：502.108,9；found：502.110,7.

1.2.2 镍配合物诱导苯衍生物制备方法

室温下按第1.2.1节所述二硅烷基取代锆杂环戊二烯(1.0,mmol)溶液中加入二溴二(三苯膦)镍NiBr2(PPh3)2(0.74,g，1.0,mmol，自制)和第三分子炔烃(1.5,mmol)，搅拌室温反应，薄层色谱TLC检测反应终点，用 3,N HCl溶液淬灭，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、蒸馏水、饱和 NaCl洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤，滤液旋蒸，真空干燥，硅胶柱层析(正己烷与乙酸乙酯比为50∶1)得到产物．

1) 2，5-二-三甲基硅-3，4-二甲基-6-苯基-N，N-二甲基苯甲酰胺(3)

该化合物鲜见报道，白色固体，分离收率 64%，熔点为 142～144,℃．1H NMR(CDCl3，Me4Si，300,MHz)：δ -0.09(s，9,H)，0.32(s，9,H)，2.38(s，3,H)，2.40(s，6,H)，2.46(s，3,H)，7.04～7.05(m，1,H)，7.23～7.30(m，3,H)，7.473～7.49(m，1,H)；13,C NMR(CDCl3，Me4Si，75,MHz)：δ 1.98，2.27，21.46，22.53，33.47，38.25，126.56，127.06，127.20，130.57，130.77，134.45，139.92，140.12，141.63，141.81，141.91，143.34，171.39. HRMS：calcd for C23H35-NOSi2：397.225,7；found：397.225,8.

2)2，5-二-三甲硅基-3，4-二甲基-6-4-甲氧基(4)

该化合物鲜见报道，黄色固体，分离收率59%．1H NMR(CDCl3，Me4Si，300,MHz)：δ-0.09(s，9,H)，0.17(s，9,H)，2.48(s，6,H)，3.77(s，3,H)，6.64(d，J＝9.0,Hz，2,H)，6.67(d，J＝9.0,Hz，2,H)，6.99～7.01(m，2,H)，7.35～7.38(m，3,H)；13C NMR(CDCl3，Me4Si，75,MHz)：δ 2.39，2.75，21.61，22.52，55.21，112.86，126.65，131.89，132.83，135.17，139.43，141.26，141.29，142.45，143.40，143.96，162.73，199.32. HRMS：calcd for C28H36O2Si2：460.234,1；found：460.230,2.

2 结果与讨论

笔者研究了含三甲基硅基(TMS)取代苯的合成[5-6]，,如图 2所示，主要是利用 2，5-二硅烷基取代锆杂环戊二烯和炔烃发生环加成反应，生成含 2个TMS的六取代苯，然后再脱除引入的硅烷基即可得到相应的四取代苯．目前，这是从两分子端炔和一分子内炔选择性合成 1，2，4，5-四取代苯的一个好方法．此研究工作不仅拓展了金属有机合成方法学，利用炔烃环三聚制备六取代苯衍生物，而且利用该方法制备了一系列新型苯衍生物．笔者[7-8]以及所在高桥实验室[9-10]还将该方法用于增环合成取代并四苯与并五苯衍生物，这些都是性能优良的有机光电功能材料．

图2 合成四取代苯Fig.2 Synthesis of tetra-substituted benzenes

为了拓展取代苯合成方法学和新型六取代苯化合物的范畴，笔者在前期工作基础之上，进一步深入探讨了含 TMS六取代苯的合成方法，如图 3所示．

图3 六取代苯合成策略Fig.3 Synthetic strategy of hexa-substituted benzenes

首先采用噻吩或苯(共轭结构)及TMS取代的炔烃做为第一、二分子炔烃与 Negishi试剂反应形成锆杂环戊二烯，在CuCl作用下与第三分子炔烃DMAD反应，得到产物正常苯a和杜瓦苯 b的混合物，产物b在 100,℃加热可以定量转化为产物 a．结果如表 1所示，以苯基、TMS取代炔烃为原料反应，正常六取代苯总分离收率达42%；噻吩、TMS取代炔烃为原料反应，总分离收率为64%．

然后，尝试了将形成的 TMS取代锆杂环戊二烯与其他不对称、两端含较弱吸电性基团的炔烃反应．在CuCl作用下N，N-二甲基-3-苯基-丙炔酰胺没有和 TMS取代锆环发生反应．而高桥保等[2]采用乙基取代锆杂环戊二烯在 CuCl作用下则与 N，N-二甲基-3-苯基-丙炔酰胺反应，生成了 2，3，4，5-四乙基-6-苯基-N，N-二甲基-苯甲酰胺．选用对甲氧基苯乙炔苯甲酮作为第三分子炔烃，在 CuCl存在下与 TMS取代锆环的反应鲜见报道，实验研究发现在该条件下，同样没有发生环加成反应．

表1 六取代苯衍生物合成Tab.1 Syntheses of hexa-substituted benzenes

本反应机理如图 4所示：锆杂环戊二烯能够和CuCl发生转金属反应生成丁二烯有机铜中间体，再与含较强吸电基的炔烃发生炔烃插入碳-铜键反应生成中间体己三烯铜盐，然后分子内迈克尔加成反应形成环己二烯铜盐，还原消除铜得到产物，这是协同进行的．但是本文采用 N，N-二甲基-3-苯基-丙炔酰胺、对甲氧基苯乙炔苯甲酮均没有发生反应，究其原因，可能是因为锆杂五元环的 TMS基团和烷基相比，体积较大，因而空间位阻也较大，而且这 2种第三分子炔烃所连接取代基也有一定位阻，在 CuCl作用下转金属反应生成丁二烯有机铜中间体后，TMS基团取代的锆杂环戊二烯无法和这 2种炔烃形成己三烯铜盐中间体，从而不能进行后续的反应．

图4 CuCl诱导的反应机理Fig.4 Reaction mechanism mediated by CuCl

高桥研究室报道了锆杂环戊二烯在镍配合物作用下与含供电基团第三分子炔烃合成苯衍生物的反应过程[11]．但是该工作只报道了单 TMS取代锆环与不对称炔烃反应形成苯衍生物的反应，并未研究和报道2，5-双TMS取代锆杂环戊二烯参与的反应．众所周知，双 TMS取代锆环空间位阻大于单 TMS取代锆环，而且，N，N-二甲基-3-苯基-丙炔酰胺对甲氧基苯乙炔苯甲酮所含取代基也有一定位阻．因此该类锆环与炔烃能否发生反应仍需要进一步研究．

笔者采用自制镍配合物代替 CuCl来促进双TMS取代锆环与 N，N-二甲基-3-苯基-丙炔酰胺、对甲氧基苯乙炔苯甲酮等含弱吸电基炔烃反应．向反应体系中加入二溴二(三苯膦)镍，通过实验数据可以看出，该类位阻较大的反应最终获得了成功．N，N-二甲基-3-苯基-丙炔酰胺为原料，得到了化合物 3，分离收率达到 64%；对甲氧基苯乙炔苯甲酮为原料，得到了化合物 4，反应分离收率达 59%．该反应的机理如图5所示，双TMS取代锆杂环戊二烯和镍配合物反应首先形成镍杂环戊二烯，第三分子炔烃插入镍杂五元环生成镍杂七元环中间体，最后还原消除得到六取代苯化合物．

图5 镍配合物诱导的反应机理Fig.5 Reaction mechanism mediated by nickel complexes

3 结 论

(1) 一锅法合成六取代苯，操作简便，以简单易得炔烃为原料，直接获得结构复杂分子，产率较高．将硅烷基取代不对称炔烃在金属茂锆诱导下生成硅烷基取代锆杂环戊二烯，再于 CuCl作用下与DMAD反应，得到2个新型含TMS六取代苯，选择性、产率高．

(2) 经镍配合物NiBr2(PPh3)2的诱导，使硅烷基取代锆环能够与2种含弱吸电、位阻较大的不对称炔烃反应，得到 2个新型含 TMS不对称六取代苯，选择性、收率高，解决了 CuCl作用下锆环与第三分子炔烃反应的局限．

(3) 解决了 2种三分子炔烃分子间偶联形成苯环的选择性问题，均为两端取代的内炔，可连接不同取代基，电子效应不同．本研究可以高选择性地向苯环上引入多种(吸电(弱吸电)、供电基)、多个取代基．

(4) 所合成化合物的分子结构具有多样性，可修饰性强，同时扩大了共轭体系；苯环上所连接的酯基、TMS等可进一步衍生化，合成多种功能化合物．

致谢：本文作者衷心感谢日本北海道大学触媒化学研究中心高桥保教授所给予的大力支持和热情帮助！

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