厄洛替尼二线治疗化疗失败的老年肺癌的临床研究

高 炜 徐 媺 徐艳霞 梁 华

厄洛替尼二线治疗化疗失败的老年肺癌的临床研究

高 炜 徐 媺 徐艳霞 梁 华

厄洛替尼；化疗；老年肺癌

近年来，肺癌的发病率逐年上升，目前肺癌已成为我国首位恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占80%，由于起病隐匿，大多数就诊时已失去手术机会，晚期患者应予以化疗为主的综合治疗，但5年生存率仅12%～15%，晚期患者的中位生存期约8～11月。很重要的一个原因就是患者经过初次的化疗后病情进展、疗效似乎达到了一个平台，尤其对于初始化疗失败的二线治疗，靶向治疗目前已成为一个研究热点，我科自2006年9月～2011年12月采用厄洛替尼二线治疗化疗失败的老年、ECOG评分 2～3分的肺Ca患者38例，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料收集我科就诊的具有完整随访资料的IIIB和IV期晚期非小细胞肺癌患者38例，男24例，女14例；年龄65～82岁，中位年龄73岁。ECOG评分在2分者26例，3分者12例；有吸烟史者25例，无吸烟史者13例；病理类型为腺癌27例，鳞癌11例。按1997年国际抗癌联盟NSCLC分期标准，IIIB期18例，IV期20例，所有患者治疗前均无明显的肺间质病变，血象、肝肾重要脏器功能正常。

1.2治疗方法所有患者均停用其他化学抗癌药物治疗，口服厄洛替尼150mg，qd，至少在进食前lh或进食后2h服用，持续用药直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应。患者治疗期间定期检查血常规、肝肾功能及心电图，治疗1个月后进行疗效评价，以后每月进行肿瘤相关影像学检查。在治疗过程中，不服用抑酸药，以免影响药物的正常吸收，所有患者至少服用厄洛替尼2月以上。

1.3疗效评价和不良反应评估根据RECIST标准（1.0版）评价近期疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。以CR+PR计算有效率（RR）；以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。所有患者都进行了随访。肿瘤进展时间（TTP）为开始口服厄洛替尼到肿瘤出现进展的时间；中位生存时间（MST）为开始口服厄洛替尼至患者死亡的时间。不良反应采用NCI-CTC3.0标准评价，毒性分为0～Ⅳ级。

1.4 KPS评分用卡氏行为状态评分（KPS）和肺癌症状评估量表（LCSS研究量表），观察用药前后KPS评分改变情况及咳嗽、咯血、胸痛和气促等症状的改善情况。严格观察和记录治疗前后患者KPS评分变化，当KPS评分提高≥10分或肺癌症状评估量表评分＞25分为临床获益。

1.5统计学分析采用 SPSS 12.0进行统计学分析，应用Kaplan-Meier进行生存分析。以χ2检验来比较不同因素对疾病控制率及有效率的影响，以P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1患者的基本特征及客观缓解率的相关性患者38例，CR0例，PR13例（34%），SD14例（36.8%），PD11例（28.9%），客观缓解率为34.2%，疾病控制率达71%。腺癌患者的客观缓解率显著好于鳞癌（P＜0.05）；性别、年龄、转移部位数目、吸烟史、先前化疗周期数均与客观缓解率无关（P＞0.05），见表1。

2.2生存分析所有患者随访至2011年12月7日，随访时间为8～62月，通过Kaplan-Meier进行生存分析，截止随访日期，仍有2例患者存活，中位无进展生存时间为5.8个月，中位生存时间为9.0个月。

2.3生活质量情况本组38例中27例KPS评分提高≥10分，KPS评分平均提高15分（P＜0.01）；症状改善率为71.05%。咳嗽、咯血、胸痛和气短的LCSS分数与治疗前相比分别提高了30、23、26、24分（P＜0.01）。

2.4毒副反应厄洛替尼最常见的毒副反应为I-II度的皮疹与腹泻，皮疹发生时无需立即停药，局部应用糖皮质激素类软膏可缓解，腹泻通常是轻、中度，多为暂时性的，口服易蒙停可控制，无间质性肺炎出现，1例患者出现一过性ALT升高，未影响用药。

表2 厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC的毒副反应[n(%)]

3 讨论

近年来，随着对肿瘤发生及其进展的研究加深，肿瘤药物治疗正处于从单纯细胞毒性攻击到分子靶向治疗的过渡时期，分子靶向治疗成为研究的热点，其中，研究最深入、临床应用较多的是针对表皮生长因子受体（EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要包括吉非替尼和厄洛替尼。厄洛替尼是一种喹唑啉衍生物，与细胞质内位于HERl／EGFR分子的酪氨酸激酶结构区的三磷酸腺苷结合袋特异型结合。通过抑制三磷酸腺苷与HERl／EGFR的结合，有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移，降低肿瘤细胞粘附能力，促进肿瘤细胞凋亡，增强对化疗的敏感度，从而延长肿瘤患者生存期[1,2]。单药治疗晚期非小细胞肺癌能够显著延长患者的生存期并提高生活质量，在临床上得到了越来越广泛的应用[3,4,5]。在厄洛替尼治疗晚期NSCLC的IV期临床试验中，对于曾接受至少 1次标准化疗的晚期（IIIb-IV 期）NSCLC，厄洛替尼在亚洲患者中的疾病控制率为77%，中国大陆是81%[6]。

本研究入组的患者全部为接受过至少一种化疗方案治疗失败的晚期非小细胞肺癌老年患者，由于老年人各脏器功能开始减退，化疗的耐受性差，有部分患者不愿再接受化疗，采取了口服厄洛替尼的二线或三线治疗，在应用厄洛替尼后，有 13例达PR，缓解率为34%，14例达SD，疾病控制率达71%，远高于BR21临床试验数据8.9%的缓解率和44%疾病控制率[3]。与陆舜等报道的数据基本一致[6]，这可能与亚洲人群中有相对较高的EGFR突变相关。本研究中，有效率与病理有关，与年龄、性别、吸烟与否无关，这与BR21临床试验认为厄洛替尼更适于亚洲非吸烟女性的结果有偏差，可能是本研究样本较小，缺乏代表性。在改善症状上，本研究显示症状改善率为71.05%，其中以咳嗽、气促的缓解较显著。同时患者的体能状况好转，生活质量提高。在安全性方面，本研究还显示，厄洛尼替引起的主要不良反应为皮肤干燥、皮疹与恶心、腹泻，均为I、II级，与国内外报道文献一致[3,6]，不影响患者继续服药。

一线治疗效果不理想的老年肺癌患者，生存期短，选择有效、安全、副反应小的治疗至关重要。本研究显示厄洛替尼二线治疗老年非小细胞肺癌，患者服用方便，疗效好，安全性高，值得进一步研究和推广。

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[2]Normanno N,Bianco C,De luca A,et al.Target-based agents against ErbB recepton and their ligands:a novel approach to cancer treatment[J].Endocr Relat Cancer,2003,10:1-21.

[3]Shepherd FA,Rodrigues Pereira J,Ciuleanu T,et al.Erlotinib in previously treaded non-small-cell lung cancer[J].IV Engl J Med,2005,353(2):123-132.

[4]Wheatley-Price P,Ding K,Seymour L,et al.Erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer in elderly:an analysis of the Nationa Cancer Institute of Canada Clinical Trails Group Study BR[J].J Clin Oncol,2008,26(14):2350-2357

[5]The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group.Effects of vinorebine on quality of life and survival of elder pateents with advanced non-small-cell Lung cancer[J].J Natl Cancer Inst,1991,(1):66-72.

[6]陆舜,李子明,成柏君,等.厄洛替尼治疗复治的非小细胞肺癌的临床分析[J].中国癌症杂志,2007,17:711-715.

山东省青岛市肿瘤医院中西医结合科，山东青岛 266042