历史博物馆——呦呦鹿鸣食野之蒿

郗效

不久前，中国中医科学院终身研究员、中药化学家屠呦呦获得2011年度拉斯克奖——国际上公认仅次于诺贝尔生理学或医学奖的大奖。屠呦呦获得的是临床医学奖项，获奖理由是“发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球，特别是发展中国家数百万人的生命”。

呦呦鹿鸣食野之蒿

中国中医科学院终身研究员、中药化学家屠呦呦在国际上获得大奖的消息，让我们联想到我国西周初年至春秋中叶的《诗经·小雅·鹿鸣》中的一段记载：“呦呦鹿鸣食野之蒿。”也许是天作巧合，这位女科学家的一生，连同她的名字都与田野间的青蒿、小鹿为伴。拉斯克奖评审委员会认为，屠呦呦教授领导的团队将一种古老的中药转化为最强有力的抗疟疾药，使现代技术与传统中医师们留下的遗产相结合，将其中最宝贵的内容带入21世纪。这是中国科学家首次获得拉斯克奖。

50年代抗疟：就地取材用常山

疟疾是世界性流行病，严重危害疟区人民的健康。据世界卫生组织统计，全球约20亿人生活在疟区，每年有3亿～5亿人罹患疟疾，一百多万人死于疟疾。我国就有工作人员派往非洲工作，经常被染上疟疾而回国，好了以后也要留下后遗症，可见疟疾给人类带来的折磨后患无穷。在非洲，由屠呦呦研究员主持研发的新一代抗疟药双氢青蒿素（商品名科泰新），被广泛用于抗疟治疗，被誉为“神药”。当地有人甚至将自己刚出生的孩子起名叫“科泰新”。

治疗疟疾的药物，中国传统使用的是中药常山（虎耳草科）。而17世纪在欧洲则使用的金鸡纳树皮（茜草科）。后来人们分别从中提得常山生物碱，均为含氮杂环的化合物。前者毒副作用大，影响推广使用。后者则于1820年分离得到抗疟有效单体——奎宁，成为广为应用的抗疟药。以后通过合成，结构改造，相继研制出帕马喹（扑疟母星）、米帕林（阿的平）、乙胺嘧啶、伯氨喹（伯氨喹啉）等，而1948年问世的氯喹，更是成为抗疟首选药。

我国继消灭了天花、霍乱以后，于50年代在全国开展了抗疟防治工作，在药物防治上，主要是常山丸起了很大的作用。50年代未，常山的应用使我国基本控制了疟情。传统中药常山属虎耳草科植物，性味苦、辛，寒，有毒。归肺、肝、心经，具有截疟，劫痰。临床用于治疗疟疾，效果良好。当时在国内采用的抗疟药品多系奎宁、白乐君、阿的平等进口药物。但这些药物来源有限，供不应求；而且由于其价值较贵，开展自费抗疟在经济上难为群众所接受。医务人员采用常山，也是做到就地取材，就地配制，就地供应，不但可以解决供应问题，而且能够大大降低成本，减轻群众负担。

60年代抗疟：“523”在行动

但60年代初，抗氯喹恶性疟原虫株首先在南美出现并迅速蔓延、传播，成为全球防治疟疾的难题。

时值越南战争，抗氯喹恶性疟在越南终年流行。当时交战双方面临的最大问题不是枪林弹雨而是传染病：倒在枪林弹雨中的士兵远没有因为疟疾而失去战斗力的人数多。美国政府曾公开，1967～1970年间，在越美军因疟疾减员数十万人。疟疾同样困扰越军。拥有抗疟特效药，成为决定美越两军胜负的重要因素。由疟疾导致的部队严重非战斗性减员，成为当时的“头号医学问题”，迫切需要寻找新化学结构类型抗疟药以解决抗氯喹恶性疟的治疗问题。

国内军事医学科学院研制了本芴醇和萘酚喹，也还是喹啉类药物，同样容易产生抗药性，不宜单用。为此由国家科委与总后勤部牵头，组成“疟疾防治研究领导小组”，1967年5月23日在北京召开“全国疟疾防治研究协作会议”。作为一个秘密的军事科研任务，“523”，成了当时研究防治疟疾新药项目的代号。全国疟疾防治研究领导小组办公室（简称“523”办公室）把视野投向天然药物，特别是具有传统经验的中草药。

1969年初，“523”办公室正、副主任来到中国中医研究院，中药研究所正式接受任务，任命屠呦呦为课题组长负责全面工作。屠呦呦从具有五千年传统的祖国医药学中吸取精华，在系统收集整理了历代医籍、本草，在其收集的2千多种方药的基础上，于1969年4月编辑了以640方药为主的《抗疟方药集》，其中就有后来声名远扬的青蒿。不过，在第一轮的药物筛选和实验中，青蒿提取物对疟疾的抑制率只有68%，还不及胡椒有效果。因此，在相当长的一段时间里，青蒿并没有引起大家的重视。后来经过无数次的反复实验，科研人员面对大量失败而不气馁，最终从二百多种中药的380多个提取物中筛选，最后集重点于“截寒热诸疟”的中药青蒿上。

乙醚提取受“绞汁”用药启发

青蒿，古名“菣”（qìn），来源为菊科植物青蒿的干燥地上部分，具有清热解暑、除蒸、截疟的作用，用于治疗暑邪发热、阴虚发热、夜热早凉、骨蒸劳热、疟疾寒热、湿热黄疸，是一种廉价的抗疟疾药。

青蒿入药，最早见于马王堆三号汉墓出土的帛书《五十二病方》，其“[牡]痔”条云：“青蒿者，荆名曰菣”，明确记述今湖南、湖北地区青蒿之古名。其后在《神农本草经》亦有收录，书中指出：“草蒿，一名青蒿。” 其后各代医籍本草亦有记载。如《本草纲目》中，李时珍亦称青蒿治“疟疾寒热”。而青蒿抗疟则始见于一千多年前由制药化学先驱葛洪著的《肘后备急方》上，“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。

从青蒿“绞汁”用药这一方法上，悟及青蒿可能有忌高温或酶解等思路，这个细节，成了解决问题的关键。1971年，通过对中药青蒿品种、采收季节、药用部位，特别是提取方法的综合研究，不断地去粗取精，反复实验，屠呦呦终于用低沸点溶剂乙醚，成功从正品菊科青蒿Artemisia annua L.中提取到青蒿中性提取物，获得对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率。

1972年3月8日，经“523”办安排，屠呦呦在南京召开的抗疟药内部会议上公开报告全部内容，引起极大振奋，有关部门指令中药所当年就要在上海南疟区现场观察临床疗效。1972年即首次获30例抗疟临床全部有效的成功；1972年11月8日，从中分离提纯得到抗疟有效单体，命名为青蒿素。它是一个新的化合物，也是一个与过去抗疟药作用方式完全不同的新结构类型药物，是所有抗疟药中起效最快、疗效最好、毒性最低的化合物，特别对脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾，疗效更为突出。

由于青蒿素能够解决抗氯喹恶性疟疾的难题，所以青蒿素一被发现即得到国内外有关方面的重视。 1981年，世界卫生组织致函中国卫生部，要求在中国首次召开有关青蒿素的国际会议。屠呦呦以“青蒿素的化学研究”为题第一个作报告，获得高度评价。与会人员认为“这一新的发现，不仅增加了新的抗疟药，更重要的意义在于发现这种化合物独特的化学结构，它将为进一步设计合成新药物指出方向”。其后相关领域的研究人员全面介绍了药理、毒理、临床及衍生物的研究，青蒿素由此走向世界，也促进了国际抗疟领域工作的新进展。

这里值得一提的是，屠呦呦经过反复试验发现用乙醚提取这一环节，至今被认为是当时发现青蒿素提取物有效性的关键所在。2005年6月，联合国千年计划主任美国哥伦比亚大学萨克斯教授来北京参加“联合国千年发展论坛”，建议中国政府大力推广青蒿素技术、增加产量，从而拯救上百万人的生命。2006年，我国与多个非洲国家及太平洋岛国等合作协议，将青蒿素这一抗疟特效药作为援助项目。

抗疟药仅出自正品青蒿

青蒿素成为新型的抗疟药，给青蒿素的资源开发带来了机遇。青蒿是一年生草本植物，每年春风吹又生，具有生长期短、粗生易管、投资少、收益快的优势。其药用价值很高，青蒿素的衍生物可生产很多系列药品。青蒿素主治疟疾、结核病潮热，治中暑、皮肤瘙痒、荨麻疹、脂溢性皮炎和灭蚊等。全草入药，洗净鲜用或晒干制药。

《本草蒙筌》云：“按谚云，三月茵陈四月蒿，人每诵之，只疑两药一种，因分老嫩而异名也，殊不知叶虽近似，种却不同。”这里明确指出了中药青蒿与茵陈蒿是两种不同的药物。

但人们经常把青蒿与其它菊科蒿属植物相混淆，特别是茵陈蒿。很久以来一直留传着这样一个古老的传说：

东汉末年，中原大地战乱频繁，名医华佗因为蜀将关羽“刮骨疗伤”而名扬天下,许多病人都慕名上门求华佗诊治。有一次，华佗给一位重症黄疸病人治病。只见这位病人面色以及全身皮肤发黄，眼睑也发黄，四肢极度消瘦，华佗仔细为病人把脉后，皱着眉头摇了摇头说：“这是得了黄疸病，现在医生们还没有找到治疗这种病的方法，我对这种病也是无能为力呀！” 病人听到华佗说苦无良药，无法治疗，只好失望地走了。

大约过了半年的时间，华佗再见到这个病人，只见他皮肤已经无黄色，面色红润,身体强壮,大病痊愈了，急忙问他吃了什么药？那人说：“我从你的诊所离开后就再也没有请过医生看病，病是自己好的。”华佗非常疑惑，一再追问：“你准是吃了什么药吧?” 那人想了一会,说：“春天时因为春荒无粮,我采过一些野草充饥。”华佗高兴地说：“这就对了，草就是药,你吃了多少天？”那人说：“一个多月”。“吃的什么草啊？”那人便带着华佗来到一座山坡上，指着一片绿茵茵的野草说：“就是这种草”。华佗仔细查看，发现这些植物长得很像青蒿，便采了一些，拿回去给其他黄疸病人试服，但试治了几位病人，均无效果。华佗于是又找到那人，询问是几月份吃的草药，得到的回答是三月。华佗立即醒悟过来：阳春三月，万物生长，百草发芽，也许三月的草药才有药力。

第二年春天，华佗又采集了许多三月间的这种草药，给黄痨病人服用，果然吃一个好一个，但过了三月，很像青蒿的这种草药却又没有功效了。为了摸清这种草药的药性，第三年，华佗又把根、茎、叶进行分类试验。临床实践证明，只有幼嫩的茎叶可以入药治病，并取名“茵陈蒿”。这就是华佗三试茵陈蒿的传说。

华佗所试的茵陈蒿具有清热利湿、退黄的功效，与青蒿是同一蒿属，但功效却并不完全相同，像这样的药物还有好几种，如邪蒿、猪毛蒿、牡蒿等等，这些品种均不含青蒿素，只有正品青蒿才含有青蒿素。

屠呦呦在其编著的《青蒿及青蒿素类药物》一书中也明确指出：“19世纪30年代，日本学者著有《头注国译本草纲目》，将《本草纲目》各药，加注植物学名。在中药‘青蒿项下，误注以植物学名Artemisiaa piacea hance，又在中药‘黄花蒿项下，注以植物学名Artemisia annua L.国人遂相沿用。笔者经过科学实践证实其误，本着负责任的科学态度，予以纠正。”

青蒿素的发现是人类医学史上的的里程碑。可以说历史为我们开启了一扇神奇的大门，极大地开阔了药物研究的视野，青蒿素的发现就是最有力的证明。