颅颌面骨纤维异常增殖症的研究进展

邱爽　归来

骨纤维异常增殖症（Fibrous dysplasia， FD），又称纤维结构不良，是一种良性的骨组织病变，其特点是正常的骨组织被纤维-骨结缔组织所取代，组织学上表现出不同程度的骨组织变性[1]。它是一种发生在骨间质中纤维组织逐渐扩张，取代正常骨组织的原发性发育性疾病[2]。1938年，Lichtenstein[3]首次以fibrous dysplasia命名并描述该疾病。1937年，Albright等[4]以播散性纤维性骨炎（osteitis fibrosa disseminate）描述了一种发生于青春期性早熟女性的与该疾病组织病理学相同，伴有皮肤色素沉着的疾病，即Mc-Cune Albright综合征（MAS），该病的发病率有学者报道为1：30000[5]。Danon等[6]报道一个家庭中三代6人出现骨纤维异常增殖症，并认为该病为常染色体显性遗传。周杨等[7]报道了1例家族性FD，3代22人中，共有9人发生FD，总发病率达41%，符合单基因遗传。该病分别占骨肿瘤的2.5%和非恶性骨肿瘤的7%[8]。也有学者统计，FDB较常见，在良性骨肿瘤和肿瘤样病变中占8.8%，是最常见的肿瘤样病变，占48.2%[9]。

1 病因学与发病机制

目前该疾病的病因尚不明确。有以下几种学说：

1.1基因突变：多数学者认为，FD是由编码激动型鸟嘌呤核苷酸结合蛋白的α亚单位（stimulatory G protein -αsubunit， Gs-α）的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白-α激动型多肽1基因（guannie nucleotide-binding protein alpha-stimulating activity polypeptide 1 gene，GNAS-1）发生错义突变所致[10]。GNAS-1基因突变并非存在于所有体细胞中，而是在合子后突变呈体细胞镶嵌分布在人体组织中，存在突变的组织便会出现相应症状[11]。GNAS-1基因突变发生于胚胎期，其发生的时段、突变时细胞团的大小、位置决定FD病变的范围和程度[12]。GNAS-1基因突变使得Gs-α-cAMP信号传导途径处于激活状态，受累细胞的cAMP产量过剩。在骨组织内，cAMP高浓度导致成骨细胞的增殖和异常分化，骨内大量梭形细胞，而不能形成成熟的骨[13]。此GNAS-1基因在Mc-Cune Albright综合征中则导致：①从骨髓腔来的骨祖细胞大量增殖和分化不良；②黑素细胞大量增殖，MAS患者皮肤中的色素沉着；③内分泌细胞分泌失调，可导致女性性早熟、垂体腺瘤和甲状腺功能亢进等[14]。Ooms等[15]研究发现G蛋白亚单位1（G protein -αsubunit 1，gpα1）主要作用是抑制MAS缺陷基因，当该基因发生突变后，MAS缺陷基因得以表达，导致GIP水解酶的活性一直保持较高的水平。他认为FD或MAS的异常基因的表达可能是通过多种途径来实现的。

1.2 白细胞介素（interleukine，IL-6）的作用：IL-6能够抑制骨形成并刺激破骨细胞的活性。Riminucci等[16]发现FD的病变组织中IL-6的表达升高，致破骨细胞的数量增加。破骨细胞的增殖并不只局限于病变组织的骨表面，而且还扩展到纤维组织。破骨细胞内IL-6 mRNA的表达高于正常，提示FD的发生可能与IL-6对破骨细胞的刺激相关。

1.3其他基因与细胞因子的作用：在FD病变组织中，c-fos原癌基因表达增加。C-fos原癌基因产物是激活蛋白1（activator protein，AP-1）的重要组成部分，与AP-1的递质形成有关，c-fos原癌基因表达增加而使IL-6合成增加。C-fos原癌基因产物还可促进FD病变的成纤维细胞的增殖。C-fos原癌基因启动子区域也含有cAMP反应元件，cAMP升高可通过活化相应的转录因子而使其表达增加。cAMP升高还可通过同样的信号途径改变原癌基因c-jus和IL-11基因的表达而在FD发病中产生作用[17]。

1.4骨发育异常：在FD病变组织中，纤维样细胞与成骨细胞移行，且具有成骨作用，与骨膜关系密切；碱性磷酸酶染色阳性，符合骨祖细胞的特点，提示FD的发病机制可能与成骨障碍有关，即骨祖细胞向成骨细胞转化存在着障碍[18]。

1.5其他学说：局部外伤学说[19]、染色体结构数目改变学说[20]、干细胞疾病学说[21]等。

2分类

骨纤维异常增殖症（FD）可分为单骨型 （monostotic type），多骨型（polyostotic type）。单骨型的患病率较多骨型高6倍[22]。多骨型可分为三类：①颅面部骨纤维异常增殖症（Craniofacial FD）：仅累及颅面部，包括上、下颌骨；②Lichtenstein-Jaffe型：累及多骨，有时伴有咖啡牛奶样皮肤色素沉着，不伴有内分泌紊乱；③Mc-Cune Albright综合征（MAS）：以三联征为其特点：累及多骨（多为单侧）、咖啡牛奶样皮肤色素沉着以及各种内分泌紊乱（多为女性性早熟）[23-24]。也有学者未将颅面部骨纤维异常增殖症单独分类的[25]。所有罹患骨纤维异常增殖的患者中有50%～100%的累及颅面部，尤其是对于广泛受累的多骨型中，颅面部受累的发生率是100%。且最易发生的部位依次为：上颌骨、下颌骨、额骨、蝶骨、筛骨、顶骨、颞骨、枕骨[26]。上颌骨的发病率是下颌骨的2倍，以单侧多见[23]。上颌骨病变通常会累及邻近骨，如颧骨、蝶骨、鼻骨和额骨，故也有学者倾向于将累及相邻多骨的情况视为“单病灶型（monofocal）”[27-28]。

3临床表现

颅颌面骨纤维异常增殖症从婴幼儿[29]至老年人[30-31]均有报道。男女均会罹患，女性比例更高。常在青少年时期发病，60%发生于20岁以前。病程发展一般较缓慢，大多数患者在青春期后可停止发展，但也可终身缓慢进行。也有病例在青春期前、中、后均迅速发展，引起严重的畸形与功能障碍。其临床症状与骨病损的大小、部位及进展有关。部分病例可无任何症状、体征，仅通过体检偶然发现，部分患者病区有疼痛感。常见病变骨局部膨隆、增大，导致面部不对称、咬合平面倾斜、牙齿移位或缺失[32]，甚至出现巨颅和“狮面”[33]。27%的单骨型患者及50%的多骨型患者会累及颅骨[34]。对于累及额骨、眼眶、蝶骨、颅底等的病变，则可引起视神经压迫、视力受损、眼球突出、眼眶移位、复视、视野缺损、颅内压升高、颅神经受损的相应症状和体征等[35]。侵犯神经的并发症包括三叉神经损伤、听力缺失、癫痫、嗅觉减退等[36-37]。鼻腔、上颌窦、神经孔可因病变累及而狭窄，但极少完全闭塞[32]。内分泌异常者可见性早熟、甲状腺功能亢进、垂体瘤、肾上腺皮质激素增多症等[23]。

4影像学表现

4.1 X线：典型的X线平片表现为“毛玻璃（ground glass）”样，这是由于病灶区域内混杂了纤维和骨质的成分，其放射线密度与其内的各种成分比例相关[38]。本病分为三型：①变形性骨炎型（pagetoid）：常为多骨型病变表现，其特点是颅骨增厚，颅骨外板和顶骨呈单侧泡状膨大，骨内板向板障和颅腔膨入，增厚的颅骨中常见局限和弥漫的射线透明区和浓密区并存。颅骨扩大和硬化，可从额骨扩大到枕骨。面部受累可导致眶和鼻腔狭窄及鼻窦腔消失，此型约占56%；②硬化型（sclerotic）：此型多见上颔肥厚，可致牙齿排列不整，鼻腔、鼻窦受压变小。上颌骨受累多于下颌骨，且多为单骨型，损害呈硬化或毛玻璃样外观。相反，下颌骨损害多见于多骨型，表现为孤立的骨壁光滑且可透过射线，此型约占23%；③囊型（cystic）：颅骨呈孤立或多发的环形或玫瑰花形缺损，缺损从菲薄的硬化缘开始，其直径可达数厘米。孤立的损害有似嗜酸性肉芽肿，约占21%[28，39]。偶有数种X线类型出现于同一个体上。

4.2 CT：CT不但能更准确、清楚显示病变的位置、范围及大小，而且它的密度分辨率高于X线平片，不仅对病变内的囊性破坏、钙化和骨化的显示较敏感，还可显示由于骨皮质破坏伴有的软组织肿胀。与X线表现类似：①毛玻璃样改变也是骨纤维异常增殖症特征性典型的CT表现。由于病变的发展阶段不同，病灶内所含纤维组织、骨样组织的比例也不同，CT表现亦有所不同。病变早期边界可能相对较清楚，病变侵及范围广，尤其是病变晚期，缺乏清晰边界。CT主要表现为一片广泛的磨砂玻璃状或雾状密度增高影；②囊状透亮改变，病变中有含液体囊腔形成，并有间隔，病理上以纤维组织为主，可见骨样组织及不成熟的纤维骨小梁；③丝瓜瓤状改变，病变区以粗大成熟骨小梁为主，间以少量纤维组织；④象牙骨质改变，如象牙骨质样密度增高，病理上主要以密集、相互集结的成熟骨小梁为主，有少量纤维组织；混合性密度增高，上述病灶相互混杂或交替存在。

4.3 MRI： FD在T1WI多为均匀低信号，如果坏死组织出血则为高信号。其T2WI信号是可变的，如T2WI呈低信号说明有大量骨小梁形成；如病灶坏死液化则T1WI为低信号、T2WI为高信号；病灶内的钙化骨化以及硬化性反应骨在T1WI、T2WI上均为低信号，增强亦无强化。如T2WI呈高信号，其内有散在的成骨细胞，表明病变的代谢活跃；增强扫描病灶有不同程度强化，表明在病灶中心有大量的小血管且周边有大量的血窦[40-41]。

4.4 核素扫描： 放射性核素全身显像对于多骨性骨纤的检出有特殊价值，其主要表现为与受累骨骼直径一致的异常浓聚影， 虽缺乏特异性，但能发现大多数无症状病灶。

5组织病理学变化

肉眼观：大多为黄白色、苍黄色，较正常骨组织软，切割时为沙砾感、弹性感。镜下观：组织类型分为4型：①中国字型“Chinese character”：最常见，骨小梁纤细而不连接，有时弯曲，分隔骨小梁的纤维组织在病灶表面疏松而在内部密集。最显著的特点是在骨小梁外有大量Sharpey纤维；②变形性骨炎样“pagetoid”：骨小梁密集而硬化，而且有Paget病样的粘合线，骨小梁在纤维组织表面形成不间断的网状；③小骨型：骨小梁不连续且小，有丰富的透明纤维基质；④平行骨型：又称高细胞密度型“hypercelluar”， 光镜下可见大量的骨小梁呈不连续状、非常显著的平行图案排列[42-43]。

6诊断与鉴别诊断

根据患者的一般情况、病史和临床表现以及影像学检查，颅颌面部FD通常不难诊断[23]，必要时可进行穿刺活检[33]。但是仍然要注意与相似疾病鉴别，最易与以下两种疾病混淆：

6.1骨化纤维瘤（ossifying fibroma，OF）：近年已明确该病与骨纤维异常增殖症是两个完全不同的疾病。OF是属于骨组织起源的良性肿瘤，而FD为骨间质发育异常引起的骨增生病变[44]。骨化纤维瘤多见于颌骨，其次为胫骨和颅骨。OF牙移位明显，可见牙根吸收，但牙周韧带间隙清楚可见[31]。OF与FD最重要的区别是OF的边界清楚和/或有包膜，而FD病变组织与周围骨相融合，没有确切边界。Idowu等[45]认为分子生物学检测GNAS1突变是诊断FDB的重要方法，必要时可以此鉴别。OF一旦确诊，即应行完整肿瘤切除，其复发率很低，但若施行刮除术，其复发率可达28%[46]。

6.2 骨纤维结构不良（osteofibrous dysplasia，OFD）：OFD最易误诊为骨纤维结构不良，以往国内外不少学者认为骨纤维异常增殖症和骨纤维结构不良是一种疾病或者是一种疾病的不同阶段，现已经明确了它们是两种独立的疾病。鉴别如下：①FD可发于任何年龄，而OFD多见于青少年；②FD可发生于全身任何部位的骨组织，而OFD主要发生于胫骨，少数可发生于腓骨，其他部位较少见。故对于颅颌面骨纤维异常增殖症其相对而言更易鉴别。

7治疗

7.1 外科治疗：颅颌面骨纤维异常增殖症主要以手术治疗为主。关于手术治疗的方式和时机目前争议较大，有学者偏向于尽量保守治疗[33，47]，也有建议尽量行根治术[27，48]。治疗方法和时机的选择应综合考虑患者的年龄、病变生长的速度、病变程度、病变位置、外观异常以及功能丧失程度。目前通常有三种基本处置策略：①随访观察：对无症状、几乎没有体征，仅通过影像学检查无意中发现的小病灶，排除了其他疾病、确诊为FD后，仅临床观察就已足够，可每半年定期影像学复查。对于新发病例可以行骨扫描检查排除多骨性病变，确认多骨性病变后，注意内分泌与代谢情况，如果出现问题及早治疗[14]；②保守手术：行部分切除、刮除、打磨及局部形态的矫正，以达到最大限度保留生理功能和美学效果；③扩大手术或根治性手术切除术及重建术：其目的是尽量彻底清除病灶，防止复发但有导致功能障碍与美容缺陷之弊。重建方法包括：自体骨（包括髂骨、肋骨、颅骨内板或外板、下颌骨外板，以及游离或带蒂皮瓣或骨瓣）的移植[28，49]以及人工生物材料如羟基磷灰石、高密度多孔聚乙烯、钛网、个性化钛合金修复体[49]等。也有学者根治性切除后，将病变骨经高温灭菌处理后回植到原部位，以避免供区采骨的并发症，最终该部位被正常骨替代，保留了原先的解剖形态[38，47]。

目前，外科手术导航系统也被运用于颅颌面骨纤维异常增殖症的手术中，通过计算机术前的设计、术中指导准确操作，将为患者提供更为精确的骨切除、面部对称性的恢复，避免损伤周围组织提供了保障[50]。几种特殊情况下的手术指征：①视神经管部位的FD：有学者认为当影像学上一发现视神经管受累，视力受损会快速进展，应及早行预防性的视神经管减压术[51]。另有学者认为，即使有视神经管的限制，但仍有95%的患者视力没有任何受损的表现，应考虑到手术本身的风险，而最好暂且观察病情发展[52]；②眼眶部的FD：若累及眼眶，挤压眼球，造成眼球的偏斜、复视、聚焦、协调的障碍等情况，应立即手术[12]；③枕骨大孔部位的FD：有危及生命的可能，必须及时手术[29]；④上下颌骨：牙槽骨部位的FD：部分学者偏向于尽量保守治疗，以保留牙齿和咀嚼功能[33，47]。为矫正咬合关系，改善颌骨的骨量和牙量平衡，必要时应行正颌手术[53]。

7.2 内科治疗：内科治疗在一定程度上能对该疾病的症状缓解，对疾病的进程起到一定控制，起到辅助治疗的作用；①帕米磷酸二钠（Pamidronate）：破骨细胞抑制剂，可使成熟的破骨细胞失活、脱噬作用增强，它能减轻骨性疼痛，减少骨质吸收，改善病变溶骨区域的骨密度，用药后18个月观察到溶骨区域有新生骨质充填，骨皮质增厚，并在一定程度上抑制病变向周围区域的扩展[54-56]；②降钙素（Calcitonin）：尚未得到普遍支持，有学者报道其效果良好[57]，也有学者报道疗效不佳[58-59]；③维生素D与钙剂：有学者建议补充维生素D与钙剂，认为能辅助骨钙化[29]。

8预后

FD的恶变率较低，对于单骨型大约是0.5%，Mc-Cune Albright综合征大约是4%[60-61]。FD发生肉瘤变的并不常见[14，62]，最常见的是骨肉瘤，其次是纤维肉瘤和软骨肉瘤。恶性转变多发生于30～40岁患者，且其中有28%的患者是接受过放疗后发生的[29]，放疗将会增加FD的恶变率[63]，患者禁忌行放疗[64-65]。本病的复发率在 10%～30%，复发与手术切除范围及手术年龄有关，手术年龄愈小复发率愈高，切除范围愈广泛复发率愈低[2，66]。

9展望

随着对颅颌面骨纤维异常增殖症更加深入的研究，以及新技术在该领域的应用，我们对该疾病的病因、发病机制的认识也将更深入，对该疾病的治疗也将取得长足的发展。

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[收稿日期]2012-05-15[修回日期]2012-07-12

编辑/李阳利