国外美容医学最新动态（十一）

整形美容

题目：转移性黑色素瘤治疗的新纪元

1治疗恶性黑色素瘤的现状

随着对恶性黑色素瘤（恶黑）有关的分子生物学、肿瘤免疫学知识的深入了解，一些治疗恶性黑色素瘤的新药不断问世。2011年经美国FDA批准，有两种新药可用于治疗转移性恶性黑色素瘤：一是ipilimumab——一种对抗T淋巴细胞抗原的人类IgG1抗体；二是vemurafenib——一种小分子抑制BRAF基因突变的抑制剂。这两种新药有助于提高恶性、转移性恶性黑色素瘤患者的存活率。本文介绍了有关的最新资料。

2010年查明为恶性黑色素瘤的患者大约有68 130例，有8 700例死于本病。据美国2010年的资料，恶性黑色素瘤是女性第7位的恶性肿瘤，是男性第5位的恶性肿瘤。由于恶性黑色素瘤导致的死亡率上升速度很快，特别是男性患者，虽然通过手术治疗可以治愈一些早期患者，但大多数发生转移的恶性黑色素瘤患者会死于本病。进行性恶性黑色素瘤患者平均存活期6～9个月，1年存活率为33%～62%。最常见的恶黑转移部位是：皮下组织、淋巴结、肺、脑、肝和骨组织。

2011年以前，经美国FDA批准用于治疗转移性恶性黑色素瘤的药物有：IL-2，dacorbazazine（DTIC）和hydroxyurea（羟基脲）。Dacorbazazine是FDA于1975年批准，应用后与对照组比，反应率为10%，但存活率未见提高，且只有部分有效，平均有效期为4个月。IL-2属于免疫治疗剂，是1996年经FDA批准用于治疗转性性恶黑患者，反应率小于16%，高剂量应用可获得某些效果，不过总体成活率也未见改观。特别是由于药物毒性大，限制了它的使用。Hydroxyurea是FDA最早（1967年）批准用于治疗恶黑的药物，但疗效差，并不能提高患者的存活率。

Dacorbazazine 曾与多种其他化学疗法药物联合应用，如：cisplatin、vinblastine等，但都没有超过其单用时的效果。同样，当dacorbazazine与IL-2、TFN-a联合治疗-称之谓“生物化学疗法”时，也未见有超越单用化疗时的效果。

2治疗恶性黑色素瘤新疗法的进展

由于对恶黑生物学与肿瘤免疫学的深入了解，研发了一些新的抗恶黑的药物。新的恶黑生物学揭示，大约有60%的恶黑细胞系经过短期培养后，查明可激活BRAF基因发生突变，进而对与恶黑病因发生有关的MAPK信号通路产生影响。由此，引申至新的靶向治疗的产生。

新的进展认为有4种不同亚型的恶性黑色素瘤存在，即：表浅扩散型、雀斑型、结节型和肢体雀斑样痣型。然而，一种更新的、依据4种不同基因亚型对应4种临床亚型的新的恶黑亚型分类是：来自非慢性阳光损伤皮肤的恶黑、慢性阳光损伤性恶黑（存在日光性弹力纤维病的恶黑）、来自粘膜表面的恶黑和肢体表面的恶黑。非慢性阳光损伤皮肤的恶黑有50%隐含有BRAF基因的突变，另20%有NRAS基因突变，但KIT基因突变者很少。慢性阳光损伤型恶黑、来自粘膜表面的恶黑和肢体表面的恶黑则很少有BRAF或NRAS基因突变，但有较多的KIT基因的变异。KIT基因是一种III型酪氨酸激酶家族跨膜受体，当结合到它的配体干细胞因子时，可以激活大量下游信号通路，包括：MAPK、P13K/AKT和JAK/STAT信号通路。KIT基因突变或扩展，在粘膜型恶黑中有25%、肢体表面恶黑中有24%、慢性阳光损伤性恶黑中有19%。这些变化导致下游信号通路被激活，因而促进细胞的成活、增殖。提示，靶向KIT可能是一种治疗恶性黑色素瘤的有效途径。

基于对分子生物学的了解，一些治疗恶性黑色素瘤的新药是基于BRAF和CTLA-4在病因学上的作用而产生的。其中：ipilimumab——一种人IgG1抗CALA-4抗体；vemurafenib-小分子BRAF突变抑制剂，由于有提高恶性黑色素瘤患者成活率效力，被美国FDA批准，可临床用于治疗有转移的恶性黑色素瘤患者。

Vemurafenib（PLX4032） 是FDA 于2011的8月批准应用。它能选择性地抑制突变基因BRAF的丝氨酸-苏氨酸、酪氨酸激酶区域。I期临床试验包括扩大的32名进行性恶黑患者，他们因发现隐藏有BRAF V600E的突变，而采用Vemurafe nibII期的剂量。结果81%患者有治疗反应，这是以往任何抗恶黑药物未出现的效果。提示，在恶黑者中，BRAF是一种目靶，但对野生型BRAF者，此药则无能为力。VemurafenibII期临床试验，包括有转移性恶黑、隐藏有BRAF V600E突变、而以往治疗无效者。其有效率为52%。关键性的III期临床试验，随机选择未经治疗的进行性恶黑患者，并有BRAF V600E突变者。分别应用Vemurafenib、或者dacarbazine。结果：Vemurafenib组74%的病例死亡危险性下降、病情减轻。经统计学分析，Vemurafenib组总体死亡率下降63%，有效率为48%，而dacarbazine组只有5%。来自一个国际会议（Tampa，FL.USA，2011，11，9-13）的资料，Vemurafenib治疗组，随诊6.2个月（1～13.9月）、dacarbazine治疗组，随诊4.46个月（1～11.7月），结果，仍然是前者效果明显好于后者。另一资料报道，Vemurafenib组6个月的总体存活率为83%、而dacarbazine组为63%，前者明显高于后者。

Vemurafenib的毒性反应有：关节痛、皮疹、头晕、脱发、恶心、腹泻等。有38%的患者因此而需要减少用药量。还有12%的患者出现光敏反应。应用Vemurafenib者，几乎所有恶黑病灶都有消退反应，但有20%左右的病例出现第2个皮肤恶性肿瘤，多见于治疗的开头几周，且多为角化棘皮瘤。新发瘤隐含有HRAS突变激活现象，是野生型BRAF基因。切除新发瘤后无再复发者。第2个皮癌的发生，可能是由于Vemurafenib激发了野生型BRAF的MAPK信号通路，引发细胞过度增殖所致。

3其他MAPK通路抑制剂

现代发现，对进行性恶黑应用MAPK通路抑制剂最显效的进展，是GSK2118436（GSK436）-这是BRAF另一种新的抑制剂。在2011年国际恶黑学术会上，Trefzer等报道，BREAK-2 II期临床试验表明，对有BRAF突变者6个月的总成活率为75%（V600E） 、V600K为69%。其严重的副作用与Vemurafenib 有类似的皮肤病变。

4发生转移性黑色素瘤的免疫治疗进展

Ipilimumab是FDA 于2011年3月批准临床用于无法切除的恶黑患者。它与过去用于治疗恶黑的IL-2、IFN-a不同，Ipilimumab阻止T细胞活性生理反馈抑制，因而对抗原产生一种纯性的免疫反应。有两个III期临床试验的相关资料：一是有676例无法切除的III期或IV期的恶性黑色素瘤病例，他们随机接受Ipilimumab加糖蛋白100（gp100）肽疫苗；或Ipilimumab加安慰剂；或疫苗加安慰剂。患者必须为HLA-A0201阳性者。Ipilimumab用量为3mg/kg，10周内接受4个剂量。结果：Ipilimumab加糖蛋白（gp100）肽疫苗组平均总体存活期为10月，单用Ipilimumab者为10.1个月；两者明显高于单用疫苗者（6.4个月）。Ipilimumab加糖蛋白（gp100）肽疫苗组或单用Ipilimumab者，1年总存活率为44%～46%；单用疫苗组只有25%。这种优势可持续两年。

第二个III期临床试验是502例过去未接受治疗的恶黑患者，随机选择用DTIC+安慰剂或者DTIC+Ipilimumab，Ipilimumab的用量为10mg/kg，接受4个剂量后，改用维持量至12周。与安慰剂相比，Ipilimumab组成活期有提高（11.2个月对9.1个月）。

最严重的毒性反应：总体为<15%，发生恶心者35%、呕吐24%、腹泻33%、便秘21%、腹痛15%、疲劳42%、咳嗽16%，红斑19%。

基于上述研究。FDA提出Ipilimumab的用量以3mg/kg为宜，并不主张附加量。

5专家点评

认为2011年，美国FDA批准Ipilimumab和Vemurafenib两种药物用于恶性、转移性黑色素瘤的临床治疗是一项革命性的进展。早期手术切除病灶仍然是最有效的手段。由于分子生物学和肿瘤免疫学的进展，出现一些新的药物是可能的。但单独应用任何某种药物，要治疗恶性黑色素瘤，仍然是一个难题。联合治疗是战胜恶性黑色素瘤威胁的重点研究方向。

[摘译自 Expert Review of Dermatology， 2012，7（1）：27-35]

[第四军医大学西京医院全军整形外科研究所 李荟元摘译]

皮肤美容

题目：10 600nm CO2点阵激光联合窄谱紫外线B治疗顽固性非节段型白癜风：随机抽取身体一侧进行前瞻性比较研究

白癜风是一种常见的后天色素脱失性疾病，它是由黑色素缺失导致。虽然不乏白癜风的治疗模式，但效果欠佳。因此，目前针对白癜风，需要新的治疗模式和疗法。

目的：探究CO2点阵激光联合窄谱紫外线B（简称NB-UVB）系统光疗，作为一项随机针对左右半身进行的前瞻性比较研究，治疗非节段型白癜风的效果。

方法：10名非节段型白癜风患者，左右半身均呈现对称的白癜风皮损，经过一年多的常规治疗，病情未得到改善。现对身体一侧采取两个疗程CO2点阵激光治疗，两疗程间隔2个月。每个点阵激光疗程5天后，对全身进行NB-UVB光疗，每周2次，每个疗程等值增加15%的剂量。由两个不参与该研究的皮肤科医生对其疗效进行四级评分制，以此作为客观的临床评价，同时，由参与该项治疗的病患对疗效进行10分制视觉模拟评分，以此对患者的总体满意度作出评估。

结果：最后一疗程结束后2个月，由内科医生对皮损的平均改善程度评分，身体一侧使用CO2点阵激光联合NB-UVB光疗，其疗效的得分显著高于单独使用NB-UVB治疗（P=0.034）。此外，根据主观评价，身体一侧使用激光联合NB-UVB光疗，其皮损较单独使用NB-UVB（P=0.023）治疗的改善效果更加显著。明显的不良反应，如感染，疤痕以及同型反应现象均无发生。

结论：该项研究表明CO2点阵激光联合NB-UVB光疗是治疗顽固性白癜风的有效安全疗法。

[摘译自BJD2011 British Association of Dermatolog ists 2012 166， pp658-661]

[广州军区广州总医院皮肤科 林 挺 摘译]