瑞舒伐他汀对老年高血压患者主动直立试验时脉压变化的影响

杨春强　王金红

[摘要] 目的 观察瑞舒伐他汀對老年高血压患者主动直立试验（AOT）时脉压变化（△PP）的影响，探讨降低脉压变化对老年高血压患者心血管病危险度和预后的临床价值。 方法 选择100例AOT时脉压变化的老年高血压患者，随机分为瑞舒伐他汀治疗组（n = 50例）和常规对照组（n = 50例），治疗组在对照组的基础上每晚口服瑞舒伐他汀10 mg，治疗6个月，观察瑞舒伐他汀对△PP、hs-CRP、IMT、PS的影响，并进行相关性分析。 结果 与对照组比较，治疗后治疗组△PP降低26.85%（P < 0.01）；hs-CRP降低34.35%（P < 0.01）；IMT降低15.05%（P < 0.01），PS降低46.39%（P < 0.01）。多元逐步回归分析，AOT时脉压变化和hs-CRP、IMT、PS呈显著正相关（F值分别=7.24、6.48、5.29，P均< 0.01）。 结论 瑞舒伐他汀能显著降低AOT时的脉压变化，降低老年高血压患者心血管危险性，改善预后；脉压变化与hs-CRP、IMT、PS的变化密切相关。

[关键词] 瑞舒伐他汀；老年高血压；脉压；主动脉直立试验；高敏C反应蛋白；斑块积分

[中图分类号] R544.1[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2012）29-0001-04

60岁以上老年人基线脉压值（pulse presure，PP）与死亡、脑卒中以及冠心病发病呈显著正相关。老年高血压中约有50%患者主动直立试验（active orthostatic test，AOT）时脉压增大或降低。持续增高的脉压是心血管病患病率和死亡率的独立的预测因素[1]，而脑血管损伤主要与收缩压（systolic blood pressure，SBP）下降引起的PP降低相关[2]，因此脉压增大或降低都有一定的临床意义，是老年高血压患者高危心血管病的标志[3]。干预脉压变化能否降低高血压患者的心血管危险度？本研究旨在通过观察瑞舒伐他汀对老年高血压患者AOT时脉压变化，同时检测该药对心血管危险影响因子血浆高敏C反应蛋白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、颈动脉内中膜厚度（intima-media thickness，IMT）、总斑块积分（plaque score，PS）的影响，评价瑞舒伐他汀降低脉压、改善老年高血压患者心血管疾病危害的危险性和临床治疗中预后的价值。

1 资料与方法

1.1 病例选择

本研究为临床试验性研究。在征得患者知情同意的前提下，选取2010年1～9月在我院心血管内科门诊及住院的2、3级老年高血压患者，年龄65～82（72±3.5）岁，AOT时PP变化超过10 mm Hg的患者，共100例，男60例，女40例。

详细询问并记录患者病史中是否有心绞痛、心肌梗死、缺血性脑卒中或TIA发作史等心血管不良事件。入选患者均无明显肝肾功能损害，排除影响hs-CRP水平的其它疾病，包括炎症、自身免疫性疾病等，排除甲状腺疾病、继发性高血压、糖尿病，排除单纯老年收缩性高血压病、6个月内患心肌梗死或脑卒中、不稳定型心绞痛、心房纤颤，心功能Ⅱ级及以上，入选患者试验前3个月内未服用他汀类药物及明显影响血脂的药物。

记录所有患者年龄、男性比、高血压病程、吸烟、腹型肥胖（腰围男>90 cm，女>85 cm）、血糖等影响预后的危险因素，检查超声心动图和心电图确定有无左心室心肌肥厚。记录患者服用可能影响脉压变化的相关药物，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（ARB）、钙离子拮抗剂（CCB）、硝酸酯类等药物。

1.2 实验方法

1.2.1 实验分组 将治疗方案与患者解释沟通后随机分为常规治疗对照组（n = 50例）和瑞舒伐他汀治疗组（n = 50例）。瑞舒伐他汀治疗组采用常规治疗+小剂量（10 mg/d）瑞舒伐他汀（商品名可定：江苏无锡阿斯利康制药有限公司，生产批号F12873），每晚顿服，连续6个月；对照组采用常规治疗方法：根据患者实际病情，可增加服用阿司匹林肠溶片100 mg及选用降压药物。降压药物初始单一服用依那普利（10 mg，bid；商品名依苏：扬子江药业集团，生产批号99112572）、非洛地平（5 mg，qd；商品名波依定：江苏无锡阿斯利康制药有限公司，生产批号F12773）或者厄贝沙坦（150 mg，qd；商品名安博维：赛诺菲安万特（杭州）制药有限公司，生产批号1A216），血压不能很好控制者，首先联合吲达帕胺（1.5 mg，qd；商品名钠催离：施维雅（天津）制药有限公司，生产批号P200981 7162157855），血压仍不能控制的，根据初始服用药物联合或依那普利、或非洛地平、或厄贝沙坦，连续6个月，使所有患者血压均达到2005年《中国高血压防治指南》所规定的防治标准。两组患者尽量保持实验前、后相似的睡眠、运动、生活方式，持续按医嘱规定服用降压药物，服药依从性好。分别于治疗1个月、3个月、6个月时晨起空腹抽取患者静脉血，按照试剂盒说明方法检查肝功、肌酸磷酸激酶，记录不良心脏事件，包括不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑卒中、死亡等。

1.2.2 主动直立试验选择标准水银柱血压计，所有患者安静平卧15 min，柯氏音袖带法测量右侧肱动脉血压，取柯氏音第Ⅰ时相读数为收缩压，取柯氏音第V时相为舒张压读数，如无第V时相则不入选试验中。然后自主站立，第3 分钟重复测量右侧肱动脉血压，计算脉压并记录实验时2次测量脉压的差值的绝对值，记为脉压变化（ΔPP）。

1.3 观察评定指标

1.3.1 脉压变化分别记录两组患者治疗前和治疗6个月后AOT时脉压变化的绝对值。

1.3.2 实验室检查分别于治疗前和治疗6个月后采血。采血前24 h禁酒及高脂饮食，空腹12 h取静脉血，测血常规，同时留取患者尿液检查尿常规。采空腹静脉血5 mL，离心后取血清，采用罗氏7600全自动生化测试仪及配套试剂盒测患者肝功、肾功、血糖、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）。免疫比浊法测定hs-CRP，空腹12 h抽肘静脉血10 mL静置30 min以3000 r/min离心10 min分离出血清，罗氏7600全自动生化测试仪免疫比浊法检测hs-CRP。hs-CRP测定试剂使用罗氏诊断产品（上海）有限公司生产的测定试剂盒。

1.3.3 超声检查治疗前和治疗6个月后，所有患者由我院超声科同一有经验的专业人员完成颈部血管彩超检查，记录IMT和PS。仪器：美国GE公司生产LOG IQ9，探头：7 MHz。患者取卧位，检查一侧颈动脉时，头转向对侧，充分暴露颈部和颈动脉。首先对颈总动脉（common carotidartery，CCA）进行二维超声检查，然后从CCA向上，先观察CCA，然后观察颈总动脉分叉部（bifurcation of carotidartery，BIF），后观察颈内动脉（internal carotid artery，ICA）。两组患者选取同一部位，即ICA起始1.5 cm处的后壁测双侧动脉的内膜-中层厚度，连续测量3个心动周期并取其平均值[4]。以血管长轴图像为准测量颈动脉的IMT。以颈动脉平均IMT>0.9 mm定义为IMT增厚[5]，局部内膜隆起增厚、IMT>1.1 mm、或比邻近部位厚0.5 mm，或邻近部位内膜-中层厚度的1.5倍，或Doppler显像血流充盈缺损面积>10 mm2定义为斑块形成。单个斑块的分值为该斑块最大中轴直径与厚度的积，按照Crouse积分[6]计算法，PS为两侧CCA和ICA各斑块评分的和[7]。

1.4 统计学方法

用SPSS 11.5软件包进行相应的统计学处理，计量资料用（x±s）表示，两组数据之间的比较用t检验，两变量之间的关系用相关和回归分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 实验前两组患者临床资料比较

瑞舒伐他汀组和对照组在年龄、性别构成、高血压病程、吸烟、腹型肥胖、血糖、常规服用的降压药物、靶器官损害和伴随的临床情况等临床基本资料，两组之间差异无统计学意义（P > 0.05），二者具有可比性，见表1。

2.2 不良反应

两组患者治疗期间未发生转氨酶明显升高、肌痛、肌炎和肌酸激酶升高现象，未发生心血管不良事件。所有患者均完成实验。

2.3 实验前后测定值和测定差值间的比较

实验前瑞舒伐他汀治疗组与对照组△PP、 Hs-CRP、血脂、IMT、PS两组之间差异无显著性（P > 0.05），二者具有可比性。治疗后瑞舒伐他汀组与对照组比较，△PP降低26.85%（P < 0.01）；hs-CRP降低34.35%（P < 0.01）；TG降低10.53%（P < 0.05）；TC降低12.88%（P < 0.05）；HDL-C升高15.00%（P < 0.05）；LDL-C降低16.11%（P < 0.01）；IMT降低15.05%（P < 0.01），PS降低46.39%（P < 0.01），治疗后差异有统计学意义。对照组治疗前后差异无统计学意义（P > 0.05），见表2。

表2 治疗前后两组患者脉压变化、Hs-CRP、血脂、IMT、PS测定值比较（x±s）

注：治疗后与对照组比较*P < 0.05，**P < 0.01；治疗前两组比较#P > 0.05；对照组治疗前后比较##P > 0.05

2.4 △PP与心脑血管疾病危险因素的相互关系

AOT时△PP更多见于男性（占59%）。所有患者中有47%吸烟，高血压病程平均10年以上，63.0%TC增高，90%的hs-CRP升高，85.0%IMT增厚或斑块。降低△PP能够降低TC、LDL-C、hs-CRP，稳定或逆转IMT、PS。

直线相关分析结果：AOT时△PP与年龄、吸烟、高血压病程、LDL-C、hs-CRP、IMT、PS呈正相关（r值分别=0.38、0.45、0.37、0.41、0.43、0.49、0.51，P均< 0.01）；与HDL-C负相关（r = -0.35，P < 0.05）。

逐步回归分析结果：以△PP为应变量，hs-CRP、IMT、PS为变量，采用多元逐步回归分析，△PP与hs-CRP、IMT、PS成显著正相关（R2分别=0.73、0.76、0.86；F值分别=7.24、6.48、5.29，P均<0.01）。

3 讨论

高血压病作为一种最常见的慢性心血管疾病，是心脑血管病最主要的危险因素之一，脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等为主要并发症，不仅致残、致死率高，而且严重消耗医疗和社会资源。随着我国老龄化程度的不断加剧，高血压患者的患病率不断提高，心脑血管疾病已成为严重的社会负担，高血压已成为慢性疾病防治中的重中之重。治疗高血压的主要目的是最大限度地降低心血管疾病及其并发症的发病和死亡的总危险。

AOT主要是观察体位变化时植物神经功能变化和血管动力学代偿机制，借此判断循环系统的功能。在动脉血管发生结构性改变以前，植物神经系统功能变化和血管代偿机制已经出现，脉压变化在高血压病发病时就可能早已出现，这需要进一步观察研究予以证实。而随着患者年龄增大和机体组织器官的退行性变化，动脉僵硬度随年龄逐渐加重，交感神经活性增强，同时迷走反射迟钝或发生障碍，这些因素致血管张力调节发生进一步变化，脉压不断增大，对心血管系统产生更大的危害性影响。这些危害性影响独立于其他危险因素之外，与血压水平本身有关。我们既往的研究结果[3]证实脉压变化与SBP的变化关联性最强，因此我们在研究瑞舒伐他汀对脉压变化影响的试验过程中，选择血压控制良好的老年高血压患者，目的是为了避免SBP对脉压变化的影响。本研究发现瑞舒伐他汀组患者在常规治疗的基础上服用瑞舒伐他汀10 mg/d，晚上顿服，治疗6个月，瑞舒伐他汀能够显著降低脉压变化26.85%，与治疗前和对照组比较有明显的统计学意义（P < 0.01）。分析其可能机制为：瑞舒伐他汀激活血管内皮细胞中一氧化氮合成酶，促进一氧化氮释放，减少氧自由基的生成，从而抑制内皮素生成和平滑肌细胞的增殖，抑制粥样硬化发展，最终改善动脉弹性，降低脉压，从而降低高血压患者心脑血管疾病的危险度和改善预后。

有研究[8]比较了瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的降脂效果。无论患者的基础血脂水平如何，10 mg瑞舒伐他汀治疗6周后能使患者LDL-C下降46%，可使82%～96%的患者达到LDL-C<100 mg/dL的目标水平。瑞舒伐他汀总体降LDL-C的疗效明显优于其他他汀药物，且用量小，达标率高，对肝脏和骨骼肌的副作用不明显。有研究[9]肯定了瑞舒伐他汀的降脂和逆转斑块的作用，对急性冠脉综合征患者急诊行冠状动脉介入治疗后，服用阿托伐他汀20 mg/d 6个月，能够明显降低冠状动脉内超声测定的斑块体积百分比，明显逆转动脉粥样硬化斑块（IMT降低24.8%，P < 0.01）。这些研究结果证实了瑞舒伐他汀通过降脂、抗炎作用改善动脉硬化的状态。

动脉粥样硬化及随后容易发生的血栓形成不仅仅是脂肪聚集，也是一种轻度的血管炎性反应[10]。大量研究表明C反应蛋白直接或间接参与了动脉粥样硬化斑块的发生和发展，血清CRP水平增高是冠心病的独立危险因素[11]。Ridker等[12]在无心血管疾病、LDL-C 正常、但 hs-CRP升高的患者应用瑞舒伐他汀 20 mg/d 可以使心血管死亡、心肌梗死及脑卒中等主要终点事件降低 44%。有研究[13，14]结果显示具有较低CV风险但未达到目前指南要求进行降脂治疗的患者（LDL-C<130 mg/dL 而 hsCRP≥2.0 mg/L）中，口服瑞舒伐他汀 20 mg/d可使致死性和非致死性卒中降低 48%，缺血性卒中降低51%，并且女性患者服用他汀与男性患者一样显著降低了心血管事件。Peters等[15，16]试验是第一个证实瑞舒伐他汀对延缓动脉粥样硬化进展有积极疗效的研究，该研究结果显示瑞舒伐他汀40 mg/d可降低 hs-CRP，在亚临床动脉粥样硬化低危患者中应用瑞舒伐他汀每年能使患者平均最大IMT下降0.001 4 mm/年，而安慰剂对照组则使IMT平均最大厚度增加0.013 1 mm/年，该效应与LDL-C 降低无相关性。这些研究结果证实了瑞舒伐他汀作为一种他汀类药物，除了具有降脂作用外，还具有独立于降血脂以外的延缓和逆转动脉硬化的作用。

本研究结果进一步说明，瑞舒伐他汀应用6 个月后hs-CRP降低34.35%、TC降低12.88%、LDL-C降低16.11%、HDL-C升高15.00%、IMT降低15.05%、PS降低46.39%。虽然与文献报道的数据有一定的差距，但结果趋势是一致的，可能与我们的病例选择有一定的关系。我们在试验设计过程中摒弃了各种急性心脑血管事件，患者血压控制良好，治疗过程中患者亦未发生心脑血管不良事件。研究发现，与常规治疗组比较，瑞舒伐他汀在降低老年高血压患者AOT时△PP的同时，能够改善血脂代谢，降低hs-CRP、IMT、PS等心脑血管疾病危险因子。经多元逐步回归分析发现，△PP与hs-CRP、IMT、PS等成显著正相关，说明降低脉压变化能够降低老年高血压患者的心脑血管疾病的风险，△PP与hs-CRP、IMT、PS等危险因子一样，都可以作为高血压患者心脑血管疾病的危险因素。

综上所述，瑞舒伐他汀除具有优越的全面调脂、抗炎、抗动脉硬化的作用，还能显著降低AOT时的脉压变化。瑞舒伐他汀降低脉压变化能够降低老年高血压患者心血管危险性，改善预后。AOT时脉压变化可以作为一种预测高血压患者心脑血管疾病的危险指标。本研究尚存在如下不足：样本量较小，观察时间较短，未以高血压病终点事件，如脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、死亡等客观参数为观察指标。这需要我们在今后的临床实践中加以提高和完善。

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（收稿日期：2012-05-21）