抗精神分裂症药物的研究进展

何小群

【关键词】 精神分裂症；新型；长效；天然药物

文章编号：1003-1383（2012）06-0884-03 中图分类号：R 749.309.17 文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1003-1383.2012.06.055

精神分裂症是一种病因未明的精神病，多起病于青壮年，常有感知、思维、情感、行为等多方向的障碍和精神活动的不协调。该病一般无意识障碍和智力缺损，病程多迁延，同时是一种终生性疾病[1]。多年来抗精神分裂症药物的研究有了较大的突破，本文对研究取得的成果作一综述。

传统药物的疗效及不良反应

抗精神分裂症药物的研究始于传统抗精神分裂症药物。该类药物对精神分裂症的阳性症状（包括思维紊乱、妄想、幻觉、运动障碍等）治疗效果较好，对阴性症状（反应迟钝、意识缺乏、兴趣缺乏等）和认知功能受损（注意力下降、记忆障碍、执行功能障碍等）无效，并会损害患者的认知功能；其副作用有肌张力障碍和肌强直、震颤、催乳素水平升高、体重增加、椎体外系症状（EPS）、静坐不能和迟发性运动障碍（TD）。

常用的传统药物有氯丙嗪、奋乃近、氟呱定醇、氯普塞吨、氯氮平及舒必利等。

吩噻嗪类中氯丙嗪和奋乃静为抗精神分裂症代表药物。抗精神病药物时代始于对氯丙嗪具体抗精神病特性的发现，通过近半个世纪的临床应用，现已证实传统的抗精神病药物能缓解约70%的患者的阳性症状，而对原发的阴性症状则几乎无效[1]，氯丙嗪和奋乃近化学结构不一样，前者侧链为脂肪族，后者侧链为哌嗪类，均能通过抑制中枢神经系统多巴胺受体，减少邻苯二酚氨的生成，从而减轻焦虑紧张、幻觉妄想和病理性思维等精神症状。但临床应用中发现，该类药物能引起白细胞增高，主要是中性粒细胞与淋巴细胞构成比的增高[2]，原因可能是药物广泛作用于中枢神经系统和植物神经系统，而导致内分泌失调。还有导致惊厥和精神失常的报道，

提请对有基底神经节病变、帕金森病、帕金森综合征、骨髓抑制、青光眼、昏迷、对吩噻嗪类过敏者禁用。也有报道服用过量氯丙嗪导致中毒深昏迷者，采用血液透析治疗，能清除中毒药物，既挽救了生命，又治愈了精神分裂症[3]。

氟哌啶醇和氟哌利多为丁酰苯类药，可用于抑制精神分裂症的阳性症状、躁狂症，有报道氟哌啶醇的长链脂肪酸酯还被用作长效抗精神分裂药物，其用药周期可以长达3～7天，可以用于因病情剧烈而抗拒服药的患者。椎体外系反应是氟哌啶醇最突出的不良反应。氟哌啶醇与齐拉西酮相比，两者具有同等的疗效，但椎体外系反应氟哌啶醇高于齐拉西酮[4]。

氯普噻吨为噻吨类抗精神病药的代表药之一，与吩噻嗪类抗精神分裂症药物相比镇静作用较弱，但有一定的抗焦虑和抗抑郁作用，对伴有焦虑、抑郁的精神病性障碍属于首选，适用于伴有精神运动性激越、焦虑、抑郁症状的精神障碍。此药对精神分裂症发作期间和缓解期间的幻觉、妄想、思维障碍及行为紊乱均有效，对妄想型疗效更明显。

氯氮平属于苯氮卓类抗精神分裂症药物，全世界约有20多个国家使用该药。该药不仅对精神分裂症阳性症状有效，对阴性症状也有一定疗效。

1966年澳大利亚精神病学家Gross和Langer首先报道氯氮平治疗精神分裂症效果良好，同时未见引起锥体外系症状。对兴奋躁动，睡眠障碍，各种幻觉妄想及思维障碍的精神分裂症患者疗效显著，且对难治性精神分裂症有肯定的治疗效果，但氯氮平可导致粒细胞减少，一般不作为首选药。临床研究表明，氯氮平与舒必利联用有较肯定的治疗效果，但可增加某些不良反应[5]。

舒必利主要特点是选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺（DA2）受体，对其他递质受体影响较小，抗胆碱作用较轻，没有明显镇静和抗兴奋躁动作用，且还具有强止吐和抑制胃液分泌作用。用于精神分裂症单纯型、偏执型、紧张型及慢性精神分裂症的孤僻、退缩、淡漠症状，对抑郁症状有一定疗效。近年 ，舒必利和其它抗精神分裂症药物联合使用有日益增加的趋势。

物在提高药物有效性和减少副作用方面的研究取得了突破。

认为新型抗精神分裂症药物能双重阻断5羟色胺和多巴胺受体，在治疗剂量下不良反应少，椎体外系反应和血清催乳素不升高，对精神分裂症患者急性发作的治疗和预防及复发的维持治疗，效果优于传统抗精神分裂症药物，而且椎体外系症状、迟发性运动障碍等副作用小。

目前研制出来的抗精神分裂症新型药物有利培酮、奥氮平、奎的平和齐拉西酮等四种。利培酮是新型非典型抗精神分裂症药物，对多巴胺D2受体5HT受体具有平衡拮抗作用，该药在引发锥体外副作用方面比通常所使用的药物为低，它不但能扭转因用氟哌啶醇而引发的迟发性运动障碍，而且引发粒细胞缺乏症的风险不大，已成为第一线抗精神病药物，可以认为本品的问世与开发是治疗急慢性精神分裂症药物研究的一个新进展[6]。随着抗精神分裂症药物品种的增多，合理使用该类药物已成为一个重要的问题。根据药物经济学原理和方法，合理用药要尽量以低的成本获得最佳的治疗效果。临床研究结果表明，利培酮的药物成本及治疗效果优于齐拉西酮，且其费用较低，但利培酮的不良反应发生率较高[7]。

奥氮平化学结构和药理作用特点与传统抗精神分裂症药氯氮平十分相似，是在前一代治疗药物氯氮平的基础上研制的。精神分裂症与脑内多巴胺受体与5羟色胺受体失衡有着密切的联系，奥氮平的治疗作用正是来自于它对这人脑中两类受体的作用，主要用于治疗精神分裂症的阳性症状，对阴性症状有部分疗效。

临床观察发现，奥氮平对首发精神分裂症显效率达80%[8]，在对难治性精神分裂症研究中，40%的病人服奥氮平治疗有效，且耐受良好，对曾用氯氮平出现粒细胞减少的病人血象也无影响[9]，认为对使用氯氮平因粒细胞减少而停药者，可换用奥氮平。

奎的平由英国zeneca公司于1985年研制成功，它是一种二苯二氮卓类衍生物，以富马酸形式存在，安全性较高，几乎不影响EPS和不引起催乳素升高[10]。2001年在中国上市，现在美国、加拿大、日本、欧洲大部分国家和其他70多个国家，都采用该药治疗精神分裂症及相关的精神病。

随着对抗精神分裂症药物研究的日趋深入，有双重作用的新型齐拉西酮研制成功，该药经美国食品药品监督管理局批准在全球上市。国内外许多临床研究表明，其对精神分裂症阳性、阴性症状以及认知障碍患者均有良好的治疗效果，患者耐受性、依从性较好。

对女性月经和体重的影响小于传统抗精神分裂症药物，不增加催乳素水平，不产生嗜睡、头痛、闭经溢乳综合征等，皮疹也少见，在一定程度上减少了复发率，减轻了患者的经济负担，适合作为女性精神分裂症治疗的一线用药[11]。

齐拉西酮最显著的优点是不会引起肥胖，长期服药对老年患者血栓事件的影响较少，因此，对肥胖以及有心脑血管疾病的老年患者，使用齐拉西酮可以提高临床安全性[12]。

长效抗精神分裂症注射剂的临床应用

精神分裂症的治疗，是一个长期的过程，患者对口服制剂依从性不佳，且口服制剂疗效差时，注射剂与口服给药相比，具有避免首过效应，胃肠道反应低等优点，不失为一种有效的替代方法。长效抗精神病注射剂始于20世纪60年，它提供了替代口服药物治疗精神分裂症的经验，认为此法可充当长程治疗计划的常规选择[1]。从临床观点出发，开发研究副反应小、安全性大、服用方便、管理简单、患者依从性好的新型长效制剂是精神分裂症治疗的一个方向。

注射剂在精神分裂症的长期治疗中，既节约了卫生经费，又利于患者非住院化和门诊治疗。在研发新的非典型口服抗精神分裂症药物时，应该同样重视具有临床优点的注射剂开发。目前开发并应用于临床的氟奋乃静癸酸酯

和利培酮长效注射剂两种。氟奋乃静癸酸酯为氟奋乃静的长效酯类药物，这些脂化的化合物在人体不同的脂肪库中缓慢释放，可被血液中的血脂酶水解为游离脂肪酸而具有活性，活性药物可与受体结合，或由肝、肾代谢灭活、排泄。氟奋乃静癸酸酯的作用主要与阻断脑内多巴胺受体（DA2）有关，抑制网状结构上行激活系统而有镇静作用，止吐和降低血压作用较弱。氟奋乃静癸酸酯具有长效精神病药物的特点：①常用于不依从服药病人；②对阳性症状疗效好；③剂量稍大即出现明显的锥体外系反应[13]。其不良反应与奋乃静相似，但有报道应用氟奋乃静癸酸酯治疗2.5年后出现兔唇综合征[14]。

2003年10月，美国食品药品管理局批准利培酮长效注射剂可用于精神分裂症，该药结合了新型药物和长效制剂的双重优势，利培酮长效注射剂以粉末形式存在， 以一定溶媒稀释成悬浮状态后给病人肌内注射，3 周后逐渐起效，但急性症状的精神分裂症病人不宜单独使用，应等急性或严重症状控制后，才开始用利培酮长效注射制剂治疗[13]。由于利培酮长效注射剂是水溶性的，不必按照Z字轨道注射，而且很少有疼痛或注射部位炎症发生。安全，有效、耐受性好。

天然药物治疗的独特优势

在我国精神疾病负担排在疾病负担的第1位，其中精神分裂症居精神疾病的首位（占37.5%），药品费用在医疗费用中所占的比重一直居高不下，因此，研究抗精神病药物的疗效与费用之间的关系非常必要[16]。

精神科临床最常用的抗精神分裂症药物如利培酮、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮的药物经济学分析显示，4种抗精神病药物的疗效基本相似。在治疗精神分裂症方面与其他3种药物相比，利培酮最具经济性，适合中国国情；齐拉西酮综合成本及效果较好，不良反应最少[16]。

可见，用药决策应同时考虑药物成本、效果、不良反应、患者依从性、患者的病情和生活质量。

天然药物治疗精神分裂症具有独特的优势。从天然药物开发成药的先导物是新药研究的一个重要方面，特别是治疗疑难杂症的药物更寄希望于天然药物。精神分裂症属于中医学癫狂证范畴，其病机与气、血、痰、火有关，治疗上一般采用泻火涤痰，行气活血、疏肝理气等法。在抗精神分裂症的天然药物开发中发现，一些中草药如茯苓、柴胡、栀子，矿石药如生石膏、大黄、芒硝等及动物药全蝎、蜈蚣等适当配伍，煎煮服用具有改善精神分裂症症状的作用。针对长期服用抗精神病药物可能有不同程度的体重增加，六君子汤具健脾温运之功，可用来治疗抗精神分裂症药物所致脾胃气虚、痰湿停聚之弊，从而达到消胖减肥的目的[17]。

同时研究还发现，改变药物治疗方式，如联合用药取代单药治疗，可以获得更好的疗效，这也是目前研究热点之一。近年来，中西疗法用于抗精神分裂症治疗有了初步结果。据报道，牛黄宁宫片、龙胆泻肝丸联合西药治疗精神分裂症疗副作用减少，礞石涤痰汤联合西药治疗精神分裂效果优于单纯西药治疗。

综上所述，对于抗精神分裂症药物的研究，在许多领域和方向积累了大量经验，取得了可贵的突破，但这离精神分裂症的最终控制还有很长的一段路程。中国有丰富的天然药物资源，是我们难得的宝贵财富，可以借鉴中医中药理论的精华，走出一条中药或中西药结合治疗精神分裂症的新路。同时，在高科技发展的基础上，开发疗效好，副作用少的新剂型，亦有利于促进抗精神分裂症药物的研发和创新。可以坚信，攻克精神分裂症这个难题是必然趋势。

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（收稿日期：2012-06-13 修回日期：2012-12-08）

（编辑：崔群飞）