早期2型糖尿病患者胰岛素抵抗与甲状腺激素水平的关系研究

祁瑞环，黄有媛，聂庆东

糖尿病是以胰岛素分泌绝对或相对不足所致的机体代谢紊乱综合征，而2型糖尿病 (T2DM)患者对胰岛素却产生抵抗，但其病理生理机制并不明确。随着对糖尿病认识和研究的深入，发现糖尿病还存在胰岛素以外的多种激素分泌的异常，这些激素的异常可能作为病因参与糖尿病的发病过程。甲状腺激素是葡萄糖稳态的重要决定因素［1］，目前关于甲状腺激素在胰岛素分泌及作用中的报道主要集中在甲状腺功能亢进症(甲亢)、甲状腺功能减退症 (甲减) 等疾病的研究［2－3］。近年来新的研究显示在甲状腺功能正常的个体，血清甲状腺激素生理范围内的波动可能与胰岛素分泌的变化及胰岛素的敏感性存在相关性［4］，但甲状腺功能正常的T2DM患者的血清甲状腺激素水平与胰岛素敏感性之间是否存在相关性，本研究通过对甲状腺功能正常的早期T2DM患者的血清甲状腺激素水平分析，观察其与糖代谢异常患者的胰岛素敏感性之间的关系，为糖尿病病情的评估和控制提供一定的临床指导意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年3月—2011年9月我院收治的T2DM患者21例 (T2DM组)，均符合世界卫生组织 (WHO)1999年糖尿病诊断及分型标准，病程均≤3年;另选取同期在我院进行体检的糖耐量减低 (IGT)患者20例 (IGT组)和糖耐量正常的健康者23例 (对照组)。入选研究对象均无甲状腺、垂体、下丘脑及其他内分泌疾病病史，无严重心、肺、脑、肝、肾、精神等疾病，近期无感染及应激情况，至少近3个月内未服用影响甲状腺功能的药物，除外妊娠及哺乳者。

T2DM组患者空腹血糖 (fasting blood glucose，FBG)≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L;IGT组患者FBG＜7.0 mmol/L且7.8 mmol/L≤2 hPG＜11.1 mmol/L，对照组受试者3.9 mmol/L≤FBG＜6.1 mmol/L且2 hPG＜7.8 mmol/L。3组受试者的性别构成、年龄及体质指数 (BMI)间有可比性 (见表1)。

1.2 方法 受试者空腹8 h以上，清晨抽取静脉血样。应用德国西门子Advia Centaur XP全自动化学发光免疫分析仪测定血清甲状腺激素:促甲状腺激素 (TSH)、游离四碘甲腺原氨酸 (FT4)和游离三碘甲腺原氨酸 (FT3);应用罗氏ROCHE Cobas 6000全自动生化免疫分析仪测定FBG、2 hPG及空腹胰岛素 (FINS)，所用试剂均为相应配套试剂。

BMI=体质量 (kg)/身高2(m2);胰岛素抵抗指数(HOMA－IR) =FBG×FINS/22.5;胰岛素敏感性指数 (ISI)=1/FBG(mmol/L) ×FINS(mU/L)，以其自然对数来表示。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0软件进行统计分析。计量资料以表示，各组之间的比较采用单因素方差分析(ANOVA)，指标间的关系判断采用线性回归分析方法。p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组受试者临床特点 3组受试者血清TSH水平比较，差异无统计学意义 (P＞0.05)，且均在正常水平 (1.8～3.9 mU/L)，无甲亢和甲减的亚临床表现。IGT组和T2DM组患者血清FT3、FT4水平及HOMA－IR均显著高于对照组 (p＜0.01)，而ISI则显著低于对照组，差异均有统计学意义 (p＜0.01，见表1)。

表1 3组受试者临床资料比较Table 1 Comparison of subjects'clinical data in 3 groups

表1 3组受试者临床资料比较Table 1 Comparison of subjects'clinical data in 3 groups

注:BMI=体质指数，FT3=游离三碘甲腺原氨酸，FT4=游离四碘甲腺原氨酸，TSH=促甲状腺激素，HOMA－IR=胰岛素抵抗指数，ISI=胰岛素敏感性指数;与对照组比较，*p＜0.01

组别 例数 男/女 年龄(岁) BMI(kg/m2) FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TSH(mU/L)HOMA－IR ISI对照组 23 13/10 50.8± 9.4 23.57±2.31 3.74±0.49 14.02±1.08 2.52±0.43 1.17±0.27 －3.22±0.23 IGT组 20 11/9 52.7±11.3 24.20±2.39 4.54±0.30* 16.13±1.60* 2.33±0.45 1.81±0.28* －3.68±0.20*T2DM组 21 11/10 53.1±10.6 24.48±1.99 4.69±0.23* 17.62±1.63* 2.40±0.39 2.02±0.23* －3.89±0.21*F 值0.08 0.32 0.96 43.31 34.45 1.04 63.52 56.82 P值 0.962 0.728 0.387 ＜0.001 ＜0.001 0.359 ＜0.001 ＜0.001

2.2 甲状腺激素与胰岛素抵抗的关系 以上述单因素分析所筛选出的关联因素为基础，分别将甲状腺激素水平 (FT3、FT4)与胰岛素抵抗性或敏感性因素 (HOMA－IR和ISI)进行线性回归分析。结果显示，不同糖耐量状态下的HOMA－IR与血清 FT3、FT4水平呈线性正相关 (r值分别为0.592和0.602，P均＜0.001)，而ISI却与FT3和FT4水平呈线性负相关 (r值分别为－0.578和－0.605，P均＜0.001，见图1)。

图1 血清甲状腺激素水平与胰岛素抵抗性或敏感性的关系Figure 1 Association between serum FT4，FT3 concentrations and ISI，HOMA index in subjects

3 讨论

T2DM是多种代谢紊乱以及激素分泌异常的综合征，有多种因素参与它的发生发展，其发病机制集中在胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌功能减低。近年来，国内外流行病学研究发现糖尿病人群中甲状腺激素分泌异常的发生率明显增高。本研究结果表明，随着糖代谢的逐渐恶化，IGT和T2DM患者在生理范围内的血清甲状腺素水平要高于健康者，这些变化与HOMA－IR是呈正相关的，揭示在T2DM的早期阶段，甲状腺激素可能促进胰岛素抵抗的发展。

甲状腺激素能拮抗胰岛素的作用［1］，血清甲状腺激素水平的升高 (如甲亢)能削弱胰岛素的能力，抑制肝内葡萄糖的产生和肌肉对葡萄糖的摄取［5］。同样，在生理范围之内细微地提高甲状腺激素水平 (亚临床甲亢)已被证明能诱导胰岛素抵抗［6］。本研究结果显示，在T2DM患者中，FT3和FT4水平均显著高于健康者，提示了二者的水平与FBG或2 hPG水平的高低呈正相关。与本研究结果不同，文献曾报道在甲状腺功能正常的T2DM患者中，空腹血清三碘甲腺原氨酸 (T3)水平与血糖水平及糖化血红蛋白水平呈负相关，当糖尿病失控和糖化血红蛋白很高 (12%)时，血清T3水平低;相反，当糖尿病得到很好的控制和糖化血红蛋白较低 (约6%)时，血清T3水平增加了3倍［7］。但这些研究并未根据血糖控制水平对糖尿病患者进行分类，在这项研究中，重症或长期的糖尿病患者不包括在内。因此，我们可以推断甲状腺激素水平可能在胰岛素抵抗的早期发展中更加重要。

甲亢和甲减与胰岛素抵抗被证实有着一定的关联。已经公布的一项研究结果表明，胰岛素抵抗存在于亚临床甲减和临床甲减［8］。最近，Maratou等［9］又揭示了亚临床甲亢也与胰岛素抵抗状态相关，并能减少对外周葡萄糖的摄取。本研究证实了非疾病状态下甲状腺激素与胰岛素抗性的相关性，发现在甲状腺功能正常的T2DM患者中，FT3和FT4水平与HOMO－IR呈正相关，与ISI呈负相关。因此，可以假设存在一个对胰岛素有着最优敏感性的甲状腺激素合适范围，偏离此范围代谢可能发生紊乱，而后者的机制可能与临床甲亢患者肝脏中胰岛素抵抗 (糖异生的增加)相一致。

综上所述，在早期的T2DM患者中，血清甲状腺素在正常水平内的升高与HOMA－IR吴正相关，且与ISI呈负相关，揭示了在T2DM的早期阶段，甲状腺激素可能促进胰岛素抵抗的发展。通过观察糖尿病患者的甲状腺激素水平，为糖尿病病情的评估和控制提供一定的临床指导。但是本研究病例数偏少，因此甲状腺激素与胰岛素抵抗的因果关系尚需要进一步的推断证实。

1 Kim SR，Tull ES，Talbott EO，et al.A hypothesis of synergism:the interrelationship of T3 and insulin to disturbances in metabolic homeostasis［J］ .Med Hypotheses，2002，59(6):660 －666.

2 Mitrou P，Raptis SA，Dimitriadis G.Insulin action in hyperthyroidism:a focus on muscle and adipose tissue ［J］ .Endocr Rev，2010，31(5):663－679.

3 Dimitriadis G，Mitrou P，Lambadiari V，et al.Insulin action in adipose tissue and muscle in hypothyroidism ［J］ .J Clin Endocrinol Metab，2006，91(12):4930－4937.

4 Roos A，Bakker SJ，Links TP，et al.Thyroid function is associated with components of the metabolic syndrome in euthyroid subjects［J］ .J Clin Endocrinol Metab，2007，92(2):491－496.

5 Dimitriadis G，Baker B，Marsh H，et al.Effect of thyroid hormone excess on action，secretion，and metabolism of insulin in humans［J］.Am JPhysiol，1985，248(5 Pt 1):E593 －601.

6 Botella－ Carretero JI，Alvarez－ Blasco F，Sancho J，et al.Effects of thyroid hormones on serum levels of adipokines as studied in patients with differentiated thyroid carcinoma during thyroxine withdrawal［J］.Thyroid，2006，16(4):397－402.

7 Schlienger JL，Anceau A，Chabrier G，et al.Effect of diabetic control on the level of circulating thyroid hormones ［J］ .Diabetologia，1982，22(6):486－488.

8 Maratou E，Hadjidakis DJ，Kollias A，et al.Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism ［J］ .Eur J Endocrinol，2009，160(5):785 －790.

9 Maratou E，Hadjidakis DJ，Peppa M，et al.Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hyperthyroidism ［J］ .Eur JEndocrinol，2010，163(4):625 －630.